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Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado un nuevo mecanismo para proteger al hígado de un daño hepático agudo, característico de los diferentes tipos de hepatitis y habitual en intoxicaciones por consumo de drogas o fármacos. La investigación, que aparece publicada en Hepatology, se centra en la proteína S6 kinasa 1. Según los autores, su inhibición podría constituir una potencial diana terapéutica frente a esta sintomatología.
La investigadora del CSIC Ángela Martínez Valverde, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), en Madrid, dirige esta investigación que cuenta con la colaboración de investigadores de la Universidad de Cincinnati, EE UU.
Los resultados del trabajo, probado en modelos celulares y animales, muestran que si se inhibe la acción de de la proteína S6 kinasa 1 (S6K1) en los hepatocitos, células que desempeñan gran parte de las funciones del hígado, los protege frente a la apoptosis (muerte celular programada) inducida por la activación de los receptores de muerte celular TNF-R1 y Fas. Estas conclusiones, señala Martínez Valverde, sugieren que la inhibición de S6K1 podría ser de utilidad terapéutica para paliar el daño hepático agudo.
El trabajo aporta también datos útiles para avanzar en el desarrollo de terapias antitumorales basadas en la inhibición de la proteína mTOR. Múltiples estudios han probado su utilidad en patologías como el hepatocarcinoma y, en la actualidad, compuestos inhibidores de esta proteína, como la rampamicina, se encuentran en distintas fases de ensayo clínico. Sin embargo, como explica la investigadora del CSIC, la aparición de resistencias a dichos fármacos “ha evidenciado la necesidad de profundizar en los mecanismos moleculares responsables de este fenómeno”.
Posible explicación a la resistencias
La identificación del mecanismo molecular por el que la inhibición de S6K1 mantiene activadas las vías de supervivencia de los hepatocitos aportada por este estudio podría explicar la aparición de resistencias a los tratamientos con inhibidores de mTOR, según los autores. “Al no responder a los estímulos de muerte celular, los hepatocitos deficientes de S6K1 muestran un comportamiento semejante al que aparece en células resistentes a los efectos antineoplásicos de los compuestos inhibidores de mTOR”, apunta Martínez Valverde.
En su opinión, para mejorar la eficacia de los tratamientos antitumorales basados en la inhibición de mTOR, se necesitaría una combinación con fármacos que impidan la activación sostenida de las rutas de supervivencia celular, consecuencia de la inhibición de S6K1.
En esta investigación han participado los investigadores Águeda González Rodríguez y Javier Alba, ambos del equipo que dirige Martínez Valverde en el CSIC y que forma parte del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas. Los científicos han contado con la colaboración de Sara Kozma y Valerie Zimmerman, de la Universidad de Cincinnati.
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