Un derivado sintético del ácido retinoico provoca la muerte de células tumorales

El ácido retinoico (AR), derivado natural de la vitamina A, es la base de algunos tratamientos contra el cáncer, pero presenta algunos inconvenientes, como la posible aparición del síndrome del ácido retinoico, presente en el 25 % de los casos y que puede llegar a causar la muerte. El desarrollo de la 4-HPR, derivado sintético del AR, ha supuesto un gran avance, debido a su mayor efectividad respecto a su antecesor: es capaz de provocar la muerte de células tumorales como método para reducir su proliferación, de una manera limpia y sin grandes daños en el tejido circundante.

Además, pone freno al mencionado síndrome del ácido retinoico y funciona incluso con células que se le resisten al AR. Los estudios in vitro corroboran su efectividad como quimiopreventivo y también como quimioterapéutico, tanto en leucemias como en células tumorales de ovario, mama o cerebro.

Apraiz ha estudiado en profundidad la 4-HPR, especialmente las causas —citadas en estudios previos— de su capacidad de provocar la muerte celular. Apraiz ha aplicado dicho derivado sintético a la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Su tesis doctoral, defendida en la UPV/EHU, se titula Role of sphingolipids and oxidative stress in the antineoplasic activity of 4-HPR: study in a leucemia model (El papel de los esfingolípidos y el estrés oxidativo en la actividad antineoplásica de la 4-HPR: estudio en un modelo de leucemia).

Una relación no tan directa

Entre los diferentes procesos que causan la muerte celular, en el caso de la 4-HPR destaca la apoptosis: un mecanismo limpio, sin procesos inflamatorios ni mayores daños en el tejido circundante. Según explica Apraiz, estudios previos sobre las LLA-T realizados por su grupo de investigación mostraban que la 4-HPR provocaba la acumulación masiva de ceramidas (lípidos de la membrana celular) y de especies reactivas de oxígenos (ROS), y que ambos hechos podían ser causantes de la muerte celular. Sin embargo, la tesis muestra que la relación causa-efecto no es tan directa.

Para empezar, gracias a los nuevos avances tecnológicos, Apraiz ha podido comprobar que no son las ceramidas las que se acumulan por el efecto de la 4-HPR, sino las dihidroceramidas, precursoras de aquellas. Hasta hace poco se creía que eran biológicamente inactivas. Por otra parte, la tesis concluye que su acumulación no causa la muerte celular, ya que ocurre igualmente en las células resistentes y en las sensibles a la 4-HPR. Si dicha acumulación fuera clave en la muerte celular, no se produciría de la misma manera en las células resistentes.

En cuanto a la relación entre la acumulación de ROS y la muerte celular, la tesis concluye que en este caso sí hay conexión directa, pero que ésta por sí sola no explica todo el proceso. De hecho, Apraiz ha observado que, aun utilizando antioxidantes como el denominado NDGA para neutralizar la acumulación de ROS, la 4-HPR sigue siendo capaz de provocar la muerte celular.

Compatible con terapias alternativas

Por otra parte, Apraiz también ha comprobado en su tesis que, en caso de fracasar el tratamiento con 4-HPR, la posible efectividad de terapias alternativas no se vería afectada. La investigadora ha observado que, al contrario de lo que ocurre con otros tratamientos, las células LLA-T que se vuelven resistentes a la 4-HPR siguen siendo sensibles a otros compuestos, por lo que terapias alternativas basadas en éstos podrían seguir siendo efectivas aun cuando la 4-HPR haya fracasado.