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Ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer han sido tratados con éxito con un fragmento de anticuerpo diseñado por investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona. Con una sola inyección en el abdomen, y después de solo cinco días, los animales mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje como consecuencia de la retirada de los agregados tóxicos y del aumento del número de neuronas.
Investigadores del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), en colaboración con el Instituto de Neurociencias (INc), han ensayado en ratones un fragmento de anticuerpo específico contra los agregados solubles del péptido Aβ, responsables de la toxicidad y de la muerte celular características de la enfermedad de Alzheimer. Los efectos beneficiosos se han demostrado cinco días después de la administración de una dosis intraperitoneal.
Desde que se describió el primer caso de alzhéimer, se ha asociado a la presencia de unos depósitos insolubles denominados placas amiloides. En la última década, sin embargo, se ha podido concluir que la muerte neuronal característica de la enfermedad no se debe a la presencia de estas placas, sino a la toxicidad de los agregados solubles que las preceden (llamados oligómeros), formados por el péptido Aβ.
La inmunoterapia, que consiste en el uso de anticuerpos como tratamiento de las enfermedades, está resultando una herramienta esperanzadora en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y se ha ensayado también para tratar la enfermedad de Alzheimer. Aún así, el estudio clínico más avanzado para tratar la enfermedad mediante vacunación pasiva, concretamente con el anticuerpo bapineuzumab, se detuvo en el año 2012 cuando se encontraba en su última fase, porque se observaron efectos adversos.
Para muchos científicos, el motivo fue que se administraron anticuerpos completos, que activan la inflamación en el cerebro, por lo que estos científicos proponen la administración de fragmentos de anticuerpos, mucho más segura.
En esta línea, el grupo que dirige Sandra Villegas diseñó un fragmento de anticuerpo recombinante (denominado scFv - h3D6 o single- chain variable Fragment, scFv), derivado de bapineuzumab, que únicamente contiene la parte activa contra el agente etiológico de la enfermedad: los dominios del anticuerpo responsables de la unión a los oligómeros Aβ.
Los científicos observaron, en cultivos celulares humanos, cómo este fragmento de anticuerpo protege de la muerte celular y describieron el mecanismo molecular por el que este fragmento de anticuerpo retira los oligómeros Aβ causantes de la enfermedad. Los resultados se han publicado en tres artículos de la última edición de la revista Monoclonal Antibodies (MABS), que demuestran el efecto beneficioso del tratamiento con el fragmento de anticuerpo scFv - h3D6 en ratones, y han rediseñado la molécula para que sea aún más eficiente.
Mejora tras solo cinco días
Los ratones provienen de la colonia 3xTg-AD, modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, establecida por Lydia Giménez-Llort, del Instituto de Neurociencias de la UAB (INc). Los investigadores han observado cómo, con una sola inyección en el abdomen del animal y después de solo cinco días, los ratones mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje y disminuyen la ansiedad.
Los investigadores han demostrado dos hechos importantes a nivel molecular. Por un lado, el nuevo tratamiento elimina los oligómeros del péptido Aβ, los elementos que provocan la enfermedad, de la corteza cerebral. Y por otro, este hecho está vinculado a la recuperación de los niveles de ciertas apolipoproteínas que se sospecha están implicadas en la eliminación natural de los agregados del péptido Aβ. Este estudio de las apolipoproteínas ha sido realizado en colaboración con José L. Sánchez-Quesada, del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau.
Los estudios a nivel celular también han resultado muy alentadores. Además de demostrar que en los ratones jóvenes con la enfermedad se produce muerte neuronal incluso en el cerebelo, los científicos de la UAB han observado cómo el fragmento de anticuerpo protege las neuronas, ya sea completamente en las regiones poco afectadas como parcialmente en las más afectadas.
Con el objetivo de mejorar la molécula, especialmente en cuanto a su duración en el torrente sanguíneo, el grupo de la UAB ha rediseñado a partir de un modelo molecular obtenido en colaboración con Baldo Oliva, de la Universidad Pompeu Fabra. Las mutaciones introducidas incrementan la estabilidad termodinámica hasta un 25% y disminuyen la tendencia a la agregación unos 4º C, rasgos que claramente aumentan el potencial terapéutico del fragmento scFv - h3D6 para tratar el alzhéimer. Además, el rediseño publicado puede ser de utilidad para otros fragmentos de anticuerpos que se están produciendo en otros laboratorios con el objetivo de obtener terapias efectivas contra varias enfermedades.
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