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Algunos genes metabólicos están relacionados con la incidencia de cardiopatías e ictus

Dos nuevos estudios demuestran que las diferencias entre los niveles sanguíneos de proteína C reactiva (PCR) de los humanos tienen su raíz en la alteración natural de genes metabólicos conocidos. La investigación ha aparecido en la May American Journal of Human Genetics, una publicación de Cell Press.

“Hace muchos años, demostramos que las concentraciones de PCR en hombres sanos de mediana edad pueden predecir, mejor que el colesterol, quién podía morir de un episodio cardíaco”, señaló el director de uno de los dos estudios, Paul Ridker de la Harvard Medical School.

“Ahora hemos confirmado que el gen PCR por sí mismo determina las concentraciones de esta proteína. El hallazgo más extraordinario es que algunos de los otros genes implicados guardan relación con vías del síndrome metabólico”.

Estos hallazgos aparecen semanas después de que el “Ensayo JUPITER”, diseñado para analizar si las estatinas reductoras del colesterol pueden prevenir la cardiopatía en personas con niveles normales de colesterol, pero con niveles elevados de PCR, finalizase prematuramente.

Durante mucho tiempo la PCR se ha considerado una característica de la inflamación sistémica de baja intensidad. Aunque desde hace más de una década los investigadores tienen conocimiento de que las concentraciones de PCR permiten predecir el riesgo de cardiopatía, ictus, síndrome metabólico y diabetes, todavía no se sabe completamente cuál es la razón.

Factores ambientales como la obesidad, el tabaco y el estrés, contribuyen a elevar la PCR. Sin embargo, los estudios han demostrado que sus concentraciones llevan implícitas un fuerte componente genético.

En la búsqueda de los genes responsables, se evaluaron 6.345 mujeres aparentemente sanas que participaban en el Women’s Genome Health Study (Estudio de Genoma y Salud de la Mujer). El estudio midió cientos de miles de polimorfismos de nucleótido único (regiones en el genoma que albergan variaciones entre los individuos) de los que se creía que podrían determinar las concentraciones plasmáticas de PCR.

Los resultados revelaron siete regiones que estaban significativamente asociados a la PCR. Dos de ellas, las responsables de las proteínas conocidas como proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) y el factor nuclear hepático 1A (HNF1A), eran sospechosas o se sabía que estaban asociadas a la diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes, según los autores.

“La GCKR había sido previamente asociada a las concentraciones de triglicéridos y glucosa, pero no de PCR”, señaló Ridker.

Un segundo trabajo de dos estudios de asociación genética adicionales (el estudio de Farmacogenómica y Riesgo de Enfermedad Cardiovascular y el Estudio de Salud Cardiovascular), que incluía cada uno de ellos a miles de participantes, proporcionó datos independientes y confirmatorios de la existencia de una asociación entre variantes comunes de HNF1A y las concentraciones de PCR.

“Todo cuadra de maravilla”, señaló Alexander Reiner de la Universidad de Washington, Seattle, director del segundo trabajo. “En ambos estudios, el HNF1A resultó ser uno de los predictores más fuertes de la PCR plasmática”. Asimismo, un estudio previo reveló que la región promotora del gen de la PCR humana contiene una región de unión al HNF1A.

El equipo de Ridker descubrió también la asociación entre las concentraciones de PCR y la citocina inflamatoria conocida como interleucina-6, así como una región cerca del gen que codifica la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo que regula el apetito y el metabolismo. Ambos estudios también descubrieron asociaciones entre las concentraciones sanguíneas de PCR y el propio gen PCR, además del gen de la apolipoproteína E (APOE), lo que coincide con trabajos anteriores.

“La variación frecuente de diversos genes implicados en la regulación metabólica e inflamatoria, tiene efectos significativos sobre las concentraciones de la PCR, lo que coincide con la identificación de ésta como marcador biológico útil del riesgo de enfermedad vascular incidente y diabetes” concluyó el equipo de Ridker.

“En conjunto, estas observaciones sugieren la posibilidad de que la PCR y los fenotipos metabólicos, pudieran, al menos en parte, estar bajo un control genético coordinado”, señaló Rainer y sus colaboradores.

“Dada la relación entre la concentración plasmática de PCR y diversas enfermedades metabólicas y cardiovasculares, el desarrollo de otros estudios más amplios que evalúen la posible asociación entre el genotipo HNF1A y criterios de valoración relacionados con enfermedades clínicas más complejas, podría arrojar más luz sobre el papel de la regulación genética de la PCR en la incidencia de trastornos como infarto de miocardio, ictus, diabetes y síndrome metabólico”, concluyó.

Ref. bibliográfica artículo 1:
Ridker et al.: “Loci Related to Metabolic Syndrome Pathways Including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR Associate with Plasma C-Reactive Protein: A Genome Wide Evaluation of 6,345 Participants in the Women’s Genome Health Study”. American Journal of Human Genetics, April 24, 2008. DOI 10.1016/j.ajhg.2008.03.015.

Ref. bibliográfica artículo 2:
Reiner et al.: “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1α are associated with C-reactive protein”. American Journal of Human Genetics, ABR 2008. doi:10.1016/j.ajhg.2008.03.017