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Proponen una nueva diana terapéutica para la enfermedad de Huntington

Un artículo, publicado en Journal of Biological Chemistry, propone un nuevo tipo de diana farmacológica que, combinada con un factor neurotrófico, permitiría mejorar la supervivencia de las neuronas estriatales que son las que degeneran en la enfermedad de Huntington. El trabajo ha sido dirigido por Sílvia Ginés, profesora agregada de la Universidad de Barcelona (UB) y ha contado con la participación de Paola Paoletti, estudiante de doctorado y de Jordi Alberch, catedrático del Departamento de Biología Celular, Inmunología y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la UB.

A la izquierda, neuronas degeneradas por la enfermedad de Huntington en un ambiente de estrés oxidativo. A la derecha, las mismas neuronas a las que se ha administrado un modulador de la tercera vía (ERK1/2)

La corea de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa causada por una mutación genética en la proteína huntingtina que afecta principalmente a los ganglios basales, la zona que regula, entre otros, el control motor. Actualmente, uno de los candidatos más estudiados como posible diana terapéutica para la enfermedad de Huntington es el factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), ya que es esencial en la supervivencia de las neuronas estriatales y en esta enfermedad se ve gravemente disminuido. En el trabajo, sobre un modelo celular in vitro, se ha estudiado si las células que expresan la huntingtina mutada responden bien a la administración de BDNF.

"La conclusión de la investigación es que la terapia con BDNF sigue siendo una buena diana de investigación para esta enfermedad, pero muy probablemente requerirá tratamientos combinados para modular diferentes aspectos de la patología de la enfermedad de Huntington", explica la profesora de la UB Sílvia Ginés, que también es investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

Para poder actuar, el BDNF debe combinarse con un receptor de membrana (TrkB), que también se ve disminuido como consecuencia de la enfermedad. Este receptor es el que permite iniciar la señalización de las tres vías implicadas en la supervivencia de las neuronas estriatales. En el trabajo se han reproducido las condiciones de la enfermedad de Huntington y se ha inducido el fenómeno de estrés oxidativo que conduce en las células a una alteración del metabolismo y daña su ADN. Lo que se ha visto es que, en un ambiente de estrés oxidativo, dos de las vías funcionan correctamente cuando se suministra BDNF, pero no sucede lo mismo con la tercera vía (MAPK/ERK1/2).

Para mejorar la respuesta, se ha utilizado el activador PMA, un éster de forbol del que debería buscarse un análogo para humanos. El siguiente paso de esta investigación, tal como explica la profesora Ginés, es encontrar "moduladores para la tercera vía (MAPK/ERK1/2) como posible terapia final, e incluso intentar modular el mismo receptor de membrana para que sea más eficiente en la respuesta".

Aunque la mutación genética se encuentra en todo el cuerpo, la zona más afectada es el cerebro; concretamente, las que sufren más degeneración son las neuronas del núcleo caudado y el putamen, aunque también se sabe que se produce una cierta degeneración en la corteza cerebral y la zona del hipocampo.

Los pacientes afectados de la enfermedad de Huntington no son capaces de coordinar los movimientos y están moviéndose constantemente, lo que hace que su día a día sea muy difícil. Actualmente se están estudiando los mecanismos moleculares implicados en los defectos cognitivos observados en las fases iniciales de la enfermedad y que se sabe que provocan alteraciones en la memoria ejecutiva, lo que afecta a la resolución de tareas del día a día o a la organización de tareas.

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Referencia bibliográfica:

Sílvia Ginés, Paola Paoletti y Jordi Alberch. "Impaired TrkB-mediated ERK1/2 Activation in Huntington Disease Knock-in Striatal Cells Involves Reduced p52/p46 Shc Expression". Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.M109.08420.

http://www.jbc.org/content/early/2010/05/04/jbc.M109.084202.abstract

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