La combinación de genómica y epigenómica permite identificar por qué algunos pacientes nacen sin páncreas

A menudo los estudios genómicos no identifican las causas de una enfermedad o de una malformación hereditaria, incluso después de analizar la secuencia de todos los genes conocidos. Hace falta ir más allá de la secuencia de los genes y entender los mecanismos reguladores de su expresión. Así lo demuestra un trabajo que publica la revista Nature Genetics, en el que se combinan estudios de secuenciación del genoma entero i análisis de epigenómica para explicar por qué unas pocas personas nacen sin páncreas. El estudio ha sido liderado por investigadores de la University of Exeter (Reino Unido), el IDIBAPS y el Imperial College de Londres (Reino Unido). Los co-primeros firmantes son los doctores Michael N. Weedon, de la University of Exeter, y Inês Cebola, del IDIBAPS y el Imperial College de Londres, mientras que los co-directores del estudio son el Dr. Jorge Ferrer, jefe del equipo IDIBAPS Programación Genómica de Células Beta y Diabetes, y actualmente Chair in Genetics and Medicine en el Imperial College de Londres, y el Dr. Andrew T. Hattersley, de la University of Exeter. El estudio ha contado, entre otros, con el apoyo del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas (CIBERdem).

El estudio se ha centrado en una enfermedad hereditaria grave pero muy poco frecuente, la agenesia pancreática, en la que los afectados nacen sin páncreas. A menudo los pacientes que nacen sin páncreas presentan otras afectaciones, como malformaciones cardíacas, neurológicas, en el intestino o en el sistema endocrino. Se han identificado diferentes mutaciones responsables de estas graves anomalías. Algunos de estos pacientes, sin embargo, nacen sin páncreas y ninguna otra malformación, lo que se conoce como agenesia pancreática aislada. La mayoría de estos casos hasta ahora no tenían explicación genética, a pesar de estudios muy exhaustivos. El análisis conjunto de los elementos reguladores del genoma que intervienen en el desarrollo del páncreas y de su secuencia en muestras de 12 familias ha identificado que, en 10 de estas familias, la malformación es debida a mutaciones que destruyen la función de un elemento regulador del gen PTF1A (Pancreas Transcription Factor 1A).

Solo una pequeña parte del genoma codifica proteínas en forma de genes. La regulación de la expresión de estos genes ha estado hasta ahora oculta en zonas no codificantes del genoma, en el amplio espacio del genoma que hasta hace poco se conocía como el DNA basura (o junk DNA). Las técnicas de secuenciación actuales permiten identificar todas las variaciones genéticas en las zonas no codificantes del genoma de cada persona, pero tenemos más de 3 millones de estas variantes no codificantes. Sin más información, definir cuál de éstas podría ser la causa de una enfermedad es como buscar una aguja en un pajar. Por lo tanto, hace falta más información para dar significado a este tipo de mutaciones.

En el caso del presente artículo en Nature Genetics, los investigadores han definido las regiones del genoma humano que intervienen en la regulación de la expresión de genes durante la formación del páncreas en embriones. Esto permitió demostrar que diversas mutaciones en una de estas regiones no codificantes del genoma, cercana al gen PTF1A, son las responsables que los pacientes nazcan sin páncreas. Esta zona no codificante del genoma solo ejerce su papel estimulando la expresión del gen durante el desarrollo embrionario, y no tiene ningún efecto posterior. Iniciativas como el proyecto ENCODE intentan identificar este tipo de elementos reguladores del genoma que pueden ser importantes en la aparición de enfermedades que, como en el caso de la agenesia pancreática aislada, no tienen una causa conocida. El estudio que se publica ahora, por lo tanto, representa un paradigma en este sentido, porqué demuestra como la recogida sistemática de este tipo de elementos del genoma puede servir para identificar las causas de ciertas enfermedades.

Referencia del artículo:

Michael N Weedon, Inês Cebola, Ann-Marie Patch, Sarah E Flanagan, Elisa De Franco, Richard Caswell, Santiago A Rodríguez-Seguí, Charles Shaw-Smith, Candy H-H Cho, Hana Lango Allen, Jayne A L Houghton, Christian L Roth, Rongrong Chen, Khalid Hussain, Phil Marsh, Ludovic Vallier, Anna Murray, International Pancreatic Agenesis Consortium, Sian Ellard, Jorge Ferrer & Andrew T Hattersley. Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis. Nature Genetics (2013). Ahead of print. doi:10.1038/ng.2826

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