¿Cómo se producen las enfermedades recesivas?

Las enfermedades metabólicas hereditarias afectan a la estructura o función de enzimas, de receptores o de transportadores implicados en el metabolismo. Son consideradas enfermedades raras por su baja prevalencia. Se heredan mayoritariamente de manera recesiva, y tras identificar las mutaciones en el paciente, se confirma la herencia en los padres.

Ahora, un grupo español de científicos líder en el diagnóstico de enfermedades metabólicas hereditarias, identificó tres pacientes afectados con diferentes tipos de estas enfermedades (acidemia propiónica, homocistinuria y un defecto congénito de glicosilación) que portaban una mutación en homocigosis en el correspondiente gen. Sin embargo, uno de los padres no era portador de la mutación.

Tras excluir la no-paternidad, el genoma de los pacientes se analizó mediante un chip de ADN para caracterizar los polimorfismos de un solo nucleótido a lo largo de todo el genoma. Se observó que en cada paciente había una región o segmento del cromosoma donde se había perdido la heterocigosidad, justo donde se localizaba el gen responsable de enfermedad.

Los análisis, publicados en la revista Molecular Genetics and Metabolism, se completaron estudiando otro tipo de polimorfismos, en este caso microsatélites, en las muestras de los pacientes y de los padres. Los datos confirmaron que los pacientes tenían dos copias de segmentos de los cromosomas heredados exclusivamente del padre o de la madre: el que portaba la mutación en cada caso. De esta manera la mutación aparece en ambas copias y se produce la enfermedad.

Regulados por impronta genética

Además de este tipo de casos, reportados con poca frecuencia, la disomía uniparental puede dar lugar a enfermedad cuando los cromosomas implicados contienen genes cuya expresión se encuentra regulada por la impronta genética (sólo el alelo materno o paterno se expresa como consecuencia de marcas epigenéticas), como es el caso de los síndromes de Prader-Willi y de Angelman.

El trabajo pone de manifiesto la importancia de analizar a los padres para completar el diagnóstico genético de los pacientes y la utilidad de los análisis de chips de ADN para detectar disomías uniparentales y otros tipos de reordenamientos del genoma como grandes deleciones. La frecuencia de estos reordenamientos, aunque presumiblemente baja, puede ser mayor de lo estimado ya que estos análisis no se realizan rutinariamente.

Sin embargo, la relevancia de los resultados alcanzados radica en que permiten realizar un consejo genético preciso a las familias afectadas. En estos casos, el riesgo de tener otro hijo afectado por la enfermedad es prácticamente nulo, mientras que en el caso habitual de heredar una mutación de cada uno de los padres el riesgo asciende al 25%.

El estudio fue llevado a cabo por investigadores del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) y del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa en la Universidad Autónoma de Madrid, de forma colaborativo con el Hospital La Paz y bajo la dirección de Lourdes Ruiz Desviat.