Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica ha creado unas moléculas que permiten obtener imágenes del ADN de dentro de células vivas y conservadas con una precisión de 3 nanómetros. Aplicadas a muestras de pacientes con cáncer, estas sondas revelaron que el código genético de los tumores está más suelto y disperso que en el tejido sano.
Un grupo investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado unas moléculas fluorescentes que permiten obtener imágenes de cómo se empaqueta el ADN dentro de células vivas y conservadas con una resolución sin precedentes.
El equipo probó las sondas en cortes de tejido intestinal procedentes de tres pacientes con cáncer, y vieron que en los tumores el ADN estaba más suelto y disperso que en el tejido sano situado justo al lado.
Anteriormente, ya se había observado que el ADN se desempaquetaba de forma progresiva a medida que el cáncer avanzaba. El equipo planteó que el grado de compactación de una célula podría llegar a servir como medida de cuánto ha progresado un tumor o de su agresividad.
La forma en la que se pliega el ADN está estrechamente vinculada a la actividad génica
Según explica a SINC la autora del trabajo e investigadora de la institución catalana, Pia Cosma, este trabajo fue consistente con estudios previos que mostraban que la organización de la cromatina –un grupo de proteínas que empaquetan el material genético– de mayor orden se descompactaba y fragmentaba de forma progresiva con el desarrollo del tumor.
“No obstante, no establecimos un único mecanismo que explicara por qué sucede esto”, señala la experta. “La forma en la que se pliega el ADN está estrechamente vinculada a la actividad génica: la cromatina empaquetada tiende a ser menos accesible, mientras que una cromatina más abierta puede hacer que sea más accesible para la maquinaria celular que regula la expresión génica”, dice.
Por lo tanto, los cambios en la organización de esta parte de las células, aclara, constituyen una parte importante de las transformaciones que ocurren durante el desarrollo del cáncer.
Actualmente, el personal médico examina este tipo de biopsias a simple vista, mediante un método de tinción –una técnica de laboratorio– con más de un siglo de antigüedad.
El avance, descrito hoy en la revista Molecular Cell, abre la posibilidad de que algún día también pueda observarse cómo ocupa el ADN el espacio tridimensional dentro de las células, como una pista adicional para diagnosticar y tratar el cáncer.
“Con la misma molécula podemos hacer dos cosas muy distintas. En una célula viva podemos observar el ADN en movimiento, lo que nos indica cómo se comporta la cromatina, el estado natural del ADN en las células. En una célula conservada podemos ampliar la imagen hasta situarnos casi a la escala de la propia molécula de ADN. Combinar ambos enfoques nos ayuda a ver, con una resolución sin precedentes, una de las principales capas de control de la biología humana”, informa Cosma.
Cada célula del cuerpo humano contiene dos metros de ADN comprimidos en un espacio minúsculo. El grado de compactación con que se pliega determina qué genes se activan y cuáles permanecen apagados.
Casi todas las imágenes del plegamiento del ADN proceden de células que ya están muertas. Las potentes técnicas de microscopía necesarias para rastrear componentes individuales del ADN en las células suelen requerir tratar las muestras con productos químicos agresivos y luces láser intensas que las células vivas no pueden soportar.
Las moléculas parpadean encendiéndose y apagándose por sí solas
En el marco de este proyecto, los investigadores han encontrado una nueva forma de superar estos obstáculos mediante el diseño de sondas fluorescentes.
Cosma informa que estas sondas, a las que llaman HoTs, son pequeñas moléculas que pueden desplazarse por sí solas hasta el interior de las células vivas y adherirse al ADN. Gracias a que están diseñadas con un componente fluorescente basado en rodamina, pueden ajustar con precisión estas moléculas para que alternen entre un estado oscuro y uno brillante.
“En otras palabras, las moléculas parpadean encendiéndose y apagándose por sí solas, lo cual es particularmente útil para la microscopía de superresolución porque se pueden detectar moléculas individuales por separado”, expresa la investigadora.
El equipo las probó en células vivas de piel humana y en células cancerosas cultivadas en el laboratorio.
Si todas las moléculas fluorescentes se encendieran a la vez, los microscopios captarían una imagen borrosa. Al parpadear de una en una, un microscopio avanzado determina con exactitud dónde se encuentra cada sonda. Después, “todas estas localizaciones individuales se pueden combinar computacionalmente para reconstruir una imagen del ADN con una resolución mucho mayor”, dice Cosma.
Además, las sondas también poseen una alta fotoestabilidad, un fondo bajo y una buena permeabilidad celular. Estas propiedades permiten obtener imágenes del ADN en células vivas a la vez que se mantiene una buena calidad de señal sin depender de las condiciones agresivas que requieren muchos métodos convencionales de imagen de molécula única.
Todas estas localizaciones individuales se pueden combinar para reconstruir una imagen del ADN con una resolución mucho mayor
Un microscopio corriente difumina cualquier objeto separado por menos de unos 200 nanómetros. Las nuevas sondas permitieron visualizar el ADN con una resolución de 20 nanómetros dentro de células vivas.
Los investigadores pudieron ampliar todavía más la imagen empleando células muertas y conservadas con productos químicos que fijan sus estructuras. Mediante una técnica denominada MINFLUX, aplicada a células de laboratorio conservadas, lograron localizar moléculas individuales de colorante con una precisión de tres milmillonésimas de metro, es decir, 3 nanómetros, cerca del ancho de la hebra de ADN.
Las sondas también funcionaron en tejidos no humanos. El equipo las utilizó en cortes de ojo de pez cebra, un animal capaz de regenerar su retina dañada. Se cree que la regeneración de la retina en estos animales implica que las células aflojan su ADN para volver a ser flexibles.
Además, en un experimento aparte, el equipo demostró que una inteligencia artificial puede aprender a interpretar estas imágenes. Utilizaron AINU —siglas en inglés de ‘IA del núcleo’—, un programa que los investigadores presentaron en 2024 y que analiza imágenes de superresolución del ADN de una célula para detectar patrones demasiado sutiles para el ojo humano.
Las sondas marcan la totalidad del genoma y no pueden, por sí solas, distinguir un gen o una secuencia genómica específica
Entrenada con las nuevas imágenes de células vivas, AINU distinguió correctamente las células de piel de las células madre entre el 96 % y el 98 % de las veces.
Ambos tipos celulares contienen un ADN idéntico, pero lo pliegan de forma distinta, y la IA fue capaz de percibir la diferencia. Cuando AINU se desarrolló por primera vez, solo podía estudiar células muertas y conservadas. Combinarla con las nuevas moléculas fluorescentes permite que ahora funcione con células vivas.
Los expertos esperan poder aplicar este mismo principio algún día para distinguir el tejido canceroso del sano, o para seleccionar las células madre más prometedoras y acelerar los avances en medicina regenerativa. No obstante, las moléculas fluorescentes todavía tienen sus limitaciones. “Por ejemplo, las sondas marcan la totalidad del genoma y no pueden, por sí solas, distinguir un gen o una secuencia genómica específica”, concluye la investigadora.
Referencia:
Wang et al. HoT Auto-Blinking Probes Enable Real-Time, Super-Resolution Chromatin Imaging in Live Cells and Tissues. Molecular Cell. 2026
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