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Dos estudios anuncian el hallazgo de una enfermedad antes desconocida que afecta al sistema nervioso, causada por una mutación en un gen que nunca se había relacionado con dolencias humanas. Únicamente se conocen casos en algunas familias del este de Turquía. Provoca malformaciones cerebrales, discapacidad intelectual, convulsiones y defectos motores y sensoriales.
Dos equipos de investigación han descubierto, de forma independiente, una enfermedad neurodegenerativa desconocida hasta ahora y que por ahora solo se ha detectado en el este de Turquía. Quienes la padecen tienen un cerebro más pequeño de lo normal, además de defectos sensoriales y motores.
La malformación está causada por una única mutación de un ancestro común nacido en el antiguo Imperio otomano hace 16 generaciones. Las causas genéticas de esta rara enfermedad se han descubierto gracias al análisis del ADN de varios niños turcos con trastornos neurológicos.
Uno de los dos trabajos, liderado por el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia austriaca de Ciencias (IMBA), describe cómo este nuevo trastorno está producido por una mutación en el gen CLP1.
"Nosotros estábamos trabajando con modelos de ratón con mutaciones que provocaban la degeneración de sus neuronas motoras –explica por teléfono a Sinc el argentino Javier Martínez, del IMBA, desde Viena–. En un congreso, mi equipo conoció al del Baylor College of Medicine (EE UU), que hablaba del caso de once niños turcos con una enfermedad neurológica no diagnosticada que presentaban el mismo patrón". A partir de ese momento, los dos grupos decidieron colaborar para entender qué les sucedía a aquellos chicos.
Según el director de su equipo de investigación, Josef Penninger, investigar la extraña malformación genética puede ser la clave para tratar otros trastornos más comunes. "Conocer las vías que regulan la degeneración de las neuronas nos permite definir nuevas estrategias para proteger de la muerte a las neuronas motoras", explica Penninger.
La proteína CLP1 desempeña un papel importante para generar el ARN de transferencia (ARNt), que transfiere la información codificada en el ADN a la maquinaria productora de proteínas, imprescindibles para formar las células de nuestro organismo.
Las mutaciones que afectan a las moléculas involucradas en producir los ARNt se vinculan a trastornos neurológicos como las hipoplasias pontocerebelosas (PCH). Aunque las mutaciones del gen CLP1 ya se habían relacionado con la muerte neuronal y defectos motores en ratones, como los del equipo de Martínez, hasta ahora no se conocía su papel en enfermedades humanas.
Dos análisis independientes
Tras su encuentro en aquel congreso, Penninger y Martínez, del IMBA, se asociaron con James R. Lupski, del Baylor College of Medicine, que secuenciaron el ADN de los once niños turcos afectados por problemas neurológicos no diagnosticados. Todos estos niños, que procedían de cinco familias, tenían una mutación en el gen CLP1 y mostraban síntomas graves: malformaciones cerebrales, discapacidad intelectual, convulsiones y defectos motores y sensoriales.
Un patrón similar emergió de un estudio paralelo de la Universidad de Yale, la Universidad de California y el Centro Médico Académico en los Países Bajos. Al llevar a cabo la secuenciación del ADN de miles de niños turcos con problemas neurológicos, encontraron que cuatro de las más de 2.000 familias estudiadas compartían una mutación idéntica en CLP1.
Los niños afectados sufrían defectos motores, trastornos del habla, convulsiones y retraso mental. Sus imágenes cerebrales mostraban atrofia en la corteza, el cerebelo y el tronco del cerebro.
Sus cuatro familias, procedentes de la Turquía oriental, en principio no estaban genéticamente relacionadas. Sin embargo, que todas ellas poseyeran la misma mutación indica la existencia de una mutación ancestral. Concretamente, esa mutación común ocurrió hace 16 generaciones, según los resultados de este equipo.
"El problema está en el alto grado de consanguinidad que hay en estas regiones", explica Martínez. "A lo largo de muchas generaciones, personas de la misma familia se casan entre sí y tienen hijos en los que la mutación, que es recesiva, aparece en homocigosis", es decir, el cruce de genes idénticos con la mutación hace que se manifieste este raro trastorno. Murat Gunel, de la Universidad de Yale y coautor del segundo artículo, explica que "si no hay consanguinidad entre la madre y el padre, resulta muy improbable que los niños hereden dos mutaciones en el mismo gen".
"Diseccionar las bases genéticas de estos problemas neurodegenerativos nos aporta grandes conocimientos sobre los mecanismos fisiológicos del desarrollo del cerebro humano", opina Gunel. Y añade: "Aprendemos mucha biología 'normal' estudiando lo que ocurre cuando las cosas van mal".
Referencias bibliográficas:
Cell, Karaca et al.: "Human CLP1 mutations alter tRNA biogenesis affecting both peripheral and central nervous system function."
Cell, Schaffer et al.: "CLP1 Founder Mutation Links tRNA Splicing and Maturation to Cerebellar Development and Neurodegeneration."
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