Las desintegrinas del veneno de serpiente evolucionan por selección darwiniana positiva

Resumen : Las desintegrinas PII, polipéptidos ricos en cisteína, que están ampliamente distribuidas entre los venenos de especies geográficamente diversas de víboras y serpientes de cascabel, antagonizan las funciones adhesivas de los receptores beta y alfa de la integrina. Las desintegrinas PII evolucionaron en la familia Viperidae por neofuncionalización de los dominios de tipo desintegrina de los genes de la metaloproteinasa hemorrágica de veneno de serpiente (SVMP) PIII duplicados reclutados en el proteoma del veneno antes de la radiación de las serpientes avanzadas.

La minimización del gen (pérdida de intrones y regiones codificantes) y las estructuras proteicas (pérdida sucesiva de puentes disulfuro) respaldan la divergencia postduplicación de las desintegrinas. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos genéticos subyacentes que han generado la diversidad estructural y funcional entre las desintegrinas. Se utilizaron métodos de interferencia filogenética y de sustitución de codones basados en la máxima probabilidad para analizar la evolución de la familia desintegrina.

La topología del árbol filogenético no concuerda con la de ningún otro árbol de ninguna especie. Esta incongruencia concuerda con la esperada para una familia sometida a un proceso de nacimiento y muerte en la cual la selección dirige la aparición y desaparición de loci. La cisteína y residuos ramificados parecen estar bajo una fuerte selección de depuración debido a su papel en el mantenimiento de la conformación activa de las desintegrinas.

La divergencia de las desintegrinas está fuertemente influenciada por la selección darwiniana positiva causando una tasa acelerada de sustitución en una proporción importante de residuos de desintegrina expuestos a la superficie. Se identificaron los sitios globales y específicos del linaje que evolucionan por selección diversificante.

Entre el lazo de unión a la integrina y el extremo C terminal se localizan varios sitios, dos regiones que forman un epítopo funcional conformacional. Se infirió que la arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) representaba el motivo de reconocimiento ancestral de la integrina, el cual surgió del subgrupo de las PIII-SVMP que llevan la secuencia RDECD. El modelo de sustitución de nucleótidos más lento requerido para la aparición de todos los motivos inhibidores de la integrina de la desintegrina a partir de una secuencia RGD implica un mínimo de tres mutaciones.

La ventaja adaptativa de la aparición de los motivos dirigidos a las beta(1)-integrinas y el papel de los sitios seleccionados positivamente localizados dentro de regiones de desintegrina no funcionales parecen ser difíciles de racionalizar en el contexto de una raza de grupos predador-presa. Quizás, esto representa una consecuencia de la neofuncionalización potencial del dominio de la desintegrina, una característica que puede subyacer a su reclutamiento en el proteoma del veneno seguido por su transformación con éxito en una toxina.

Autores : Juarez, Paula; Comas, Iñaki; Gonzalez-Candelas, Fernando; Calvete, Juan J.

Direcciones : CSIC, Instituto de Biomedicina de Valencia, Valencia; Universidad de Valencia, Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva, Valencia.

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