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Demasiado glucógeno en los músculos reduce la resistencia física en ratones

Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, publicado en Cell Metabolism, cambia algunas suposiciones previas sobre la biología del glucógeno. Los resultados pueden ofrecer una explicación a una condición rara denominada enfermedad de acumulación de glucógeno XV.

Imagen de microscopia de músculo de ratón. Arriba: músculo con niveles normales de glucógeno (flechas azules); debajo: el glucógeno (gránulos negros) se acumula en grandes cantidades debido a la falta de proteína glicogenina / G. Testoni, IRB Barcelona

En 2009, el atleta Usain Bolt estableció un nuevo récord mundial en 100 metros gracias en gran parte a una fuente de energía denominada glucógeno. Esta molécula es un tipo de azúcar, formado por cadenas de glucosa, que se almacena en el músculo y se libera durante ejercicios físicos breves e intensos. Se considera que los principios básicos de la biología del glucógeno están bien establecidos, pero hoy un estudio en ratones publicado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en Cell Metabolism, cambia por completo algunas suposiciones previas.

Los investigadores han descubierto que la síntesis de glucógeno no requiere de una proteína denominada glucogenina y que niveles elevados de glucógeno afectan al rendimiento muscular en ejercicios de resistencia en ratones.

"Nuestro estudio también revela los mecanismos subyacentes a la enfermedad de acumulación de glucógeno XV, un trastorno genético minoritario", dice Joan Guinovart

"Estos resultados cambian nuestra perspectiva sobre la síntesis de glucógeno y de la función de la glucogenina en la fisiología muscular", dice el líder del estudio, Joan Guinovart, jefe de grupo en el IRB Barcelona experto en el metabolismo del glucógeno, y catedrático de la Universidad de Barcelona. "Desde el punto de vista clínico, nuestro estudio también revela los mecanismos subyacentes a la enfermedad de acumulación de glucógeno XV, un trastorno genético minoritario descrito recientemente en humanos por primera vez".

En el músculo esquelético, que representa el 40% de la masa corporal de los humanos, las fibras de contracción rápida utilizan el glucógeno, a través de metabolismo anaeróbico, como principal fuente de energía, y sirve para llevar a cabo ejercicios físicos breves de alta intensidad. Por contra, las fibras de contracción lenta usan el metabolismo oxidativo para actividades de baja intensidad prolongada.

Durante décadas, los científicos han sabido que los niveles de glucógeno muscular están estrechamente asociados al ejercicio intenso. Generalmente, se acepta que la síntesis de glucógeno requiere de la enzima glucogenina, que cataliza la formación de un pequeña cadena de glucosas, a partir de la cual se sintetiza después glucógeno.

La síntesis de glucógeno y la relación con enfermedades

La importancia de la síntesis adecuada de glucógeno se ilustra con una condición neurodegenerativa mortal conocida como la enfermedad de Lafora. A causa de la acumulación de agregados tóxicos de glucógeno en neuronas y otros tipos de células, los pacientes de Lafora padecen convulsiones epilépticas severas, discapacidad motora, espasmos musculares y demencia. El doctor Guinovart y su equipo demostraron que bloquear la síntesis de glucógeno -mediante la eliminación de una molécula denominada glucógeno sintasa- podría ser una opción para tratar eficazmente dichos pacientes.

Con el objetivo de ofrecer otras opciones terapéuticas, Guinovart y su equipo con la investigadora Giorgia Testoni al frente, generaron ratones deficientes en glucogenina esperando que bloquearían la síntesis de glucógeno. Para su sorpresa, encontraron grandes cantidades de glucógeno en el tejido muscular de estos ratones.

A pesar de los niveles superiores de glucógeno, los ratones deficientes en glucogenina tenían un rendimiento inferior a los ratones normales, llegando al agotamiento antes y recorriendo menor distancia. Los ratones eran un 30% más lentos y recorrieron un 50% menos de distancia.

El motivo del bajo rendimiento de los ratones deficientes en glucogenina es que los músculos de contracción lenta en las pantorrillas comienzan a comportarse como los músculos de contracción rápida, pasando del metabolismo oxidativo al anaeróbico.

Los ratones deficientes en glucogenina tenían una contracción lenta en las pantorrillas

Contrariamente a las hipótesis originales, Guinovart y su equipo no ofrecen una nueva opción de tratamiento para los pacientes con la enfermedad de Lafora, ya que la deficiencia de glucogenina no impide la acumulación de glucógeno como habían previsto.

Aún así, los resultados pueden explicar los defectos musculares de los pacientes con la enfermedad de acumulación de glucógeno XV. Como se publicó por primera vez en 2014, los pacientes con esta condición tienen reducida la glucogenina en el músculo esquelético y tienen debilidad muscular, aún teniendo niveles elevados de glucógeno.

"Las sorprendentes similitudes entre los pacientes humanos y los ratones deficientes en glucogenina que utilizamos en nuestro estudio podrían abrir nuevas vías para comprender la base molecular de la enfermedad de acumulación de glucógeno XV y desarrollar tratamientos efectivos para esta condición recientemente descrita", dice Guinovart.

Este estudio ha recibido el apoyo de subvenciones del Ministerio de Economía y Competitividad, de fondos FEDER, de CJ Martin Fellowship, de los Institutos de Salud de los Estados Unidos (NIH en inglés) y del CSD Consortium.

Referencia bibliográfica:

Giorgia Testoni, Jordi Duran, Mar García-Rocha, Francisco Vilaplana, Antonio L. Serrano, David Sebastián, Iliana López-Soldado, Mitchell A. Sullivan, Felipe Slebe, Marta Vilaseca, Pura Muño-Cánoves and Joan J. Guinovart Lack of glycogenin causes glycogen accumulation and muscle function impairment Cell Metabolism (2017) DOI: 10.1016/j.cmet.2017.06.008

Fuente: IRB Barcelona
Derechos: Creative Commons