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Investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) han desvelado el proceso por el cual las disociaciones de algunas proteínas que van emparejadas podrían causar graves enfermedades genéticas como la esclerosis lateral amiotrófica, la polineuropatía amiloidótica familiar o la cardiopatía amiloidótica familiar.
Salvador Ventura y Virginia Castillo, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB han analizado la estructura tridimensional de algunas proteinas y han estudiado por qué, pese a estar bien plegadas (un indicativo de su correcto funcionamiento), pueden acabar volviéndose tóxicas. La causa se halla en la separación de estas proteínas, cuya composición sufre una alteración genética y, que en condiciones normales, estarían en grupos de dos o más.
Los investigadores piensan que su hallazgo, publicado recientemente en PLoS Computational Biology, podría estar detrás de otras enfermedades cuyo origen todavía no se conoce.
Los investigadores se explican de la siguiente manera: "Las células producen cada día miles de nuevas proteínas, que se renuevan cada segundo y que, obedeciendo las órdenes escritas en nuestro código genético, trabajan para conseguir el funcionamiento normal de nuestro cuerpo. Aun así, a veces, las proteínas pueden sufrir una mutación genética que provoca cambios en su composición, impidiendo que alcancen su forma funcional y que realicen las actividades que tienen asignadas".
Esta alteración acaba dando lugar, en muchos casos, a la formación de macromoléculas de agregados tóxicos, las llamadas 'fibras amiloides', que bloquean el sistema de control de calidad proteica de nuestro cuerpo y acaban provocando la muerte celular.
El análisis computacional permite estudiar la disociación de proteinas
Mediante análisis computacional, los investigadores han descubierto que las proteínas globulares implicadas en enfermedades conformacionales genéticas, en condiciones de no enfermedad, se encuentran asociadas en parejas a otras proteínas o en complejos de más subunidades, del tal manera que lo que hace una de las proteínas es taponar la región de interacción con su pareja, y evitar el proceso de agregación de proteínas. Estas regiones permanecen ocultas en el interior de su estructura y inofensivas para el organismo mientras las dos proteínas estén encajadas.
Los investigadores han encontrado que las mutaciones genéticas producidas en la región de interacción de la pareja de proteínas evitan su asociación, dejando al descubierto las regiones susceptibles de agregar y favoreciendo su toxicidad.
Esto explicaría, según los investigadores, porque si hay dos personas con las mismas proteínas globulares y con las mismas regiones peligrosas, la persona que sufre la mutación sufre la enfermedad y la otra no.
Las conclusiones obtenidas llevan a los investigadores a contemplar la posibilidad de que la disociación de proteínas sea un mecanismo general, que afecte a proteínas globulares de estructura conocida, y también a otras proteinas todavía no caracterizadas que puedan estar detrás de enfermedades cuya causa aún no se conoce.
¿Qué pasa con las proteinas mal formadas?
La agregación proteica y el plegamiento incorrecto de las proteínas se halla en el origen de muchas enfermedades denominadas conformacionales, que pueden ser de origen genético o de aparición espontánea.
Las proteínas que están implicadas pueden tener una forma desestructurada o lineal, desplegada, como en el Alzheimer, el Párkinson o la Diabetes Tipo II, o globular, mostrando una estructura tridimensional y replegadas sobre ellas mismas. Las primeras han sido ampliamente caracterizadas por los investigadores y se conoce el proceso por el cual se despliegan, dejando al descubierto las regiones peligrosas con tendencia a agregar y volviéndose tóxicas.
De las globulares, en cambio, que se sabe que están asociadas a graves enfermedades hepáticas, cardíacas, renales o neurológicas, no se conocía de manera clara cómo podían agregarse, aunque se encontraran bien plegadas en nuestro organismo.
Estrategias de resistencia y nuevas dianas terapéuticas
Como posibles estrategias para evitar la disociación de proteínas, los autores proponen introducir mutaciones genéticas en ellas para fortalecer su asociación y el desarrollo de moléculas específicas que bloqueen las regiones peligrosas de las proteínas ya disociadas.
Los resultados coinciden en el tiempo con los que han obtenido investigadores de la Universidad de Cambridge (EE UU) y que han sido publicados en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences)
Los investigadores del a UAB planean extender su análisis computacional al conjunto de todas las proteínas humanas para las que se dispone de una estructura tridimensional. Esperan encontrar las proteínas responsables de diferentes enfermedades genéticas cuyo origen es todavía desconocido, y sugerir nuevas dianas terapéuticas para estos desórdenes.
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Referencia bibliográfica:
Castillo V, Ventura S (2009). Amyloidogenic Regions and Interaction Surfaces Overlap in Globular Proteins Related to Conformational Diseases. PLoS Comput Biol. Volum 5, Issue 8, August 2009.
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