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El empaquetamiento del genoma es clave en el desarrollo del cáncer de mama

Dos recientes estudios de investigadores del Centro de Regulación Genómica ahondan en la comprensión de los efectos hormonales y el rol de la cromatina en la proliferación de células tumorales. El último de ellos, publicado hoy en la revista Molecular Cell, es un extenso trabajo de identificación de los genes que se activan por efecto de la progesterona en el cáncer de mama y el papel que posee la cromatina en dicha activación.

Célula de cáncer de mama en división donde se puede observar el ADN, la tubulina y la progesterona. Imagen: CRG.

Los científicos del laboratorio de Cromatina y Expresión Génica del Centro de Regulación Genómica (CRG), dirigidos por Miguel Beato, se dedican a comprender cómo las hormonas activan la proliferación de las células de cáncer de mama, centrándose en la regulación de la expresión de los genes que controlan el ciclo celular.

En uno de sus últimos estudios, que se publica hoy en la revista Molecular Cell, los expertos localizaron todos los genes que la hormona esteroide progesterona activa o reprime en células de cáncer de mama. También identificaron la secuencia de ADN reconocida por el receptor de la progesterona en el genoma. Los investigadores observaron que esta secuencia se encontraba asociada a múltiples genes, sin embargo sólo unos pocos eran activados.

Es decir, solo unas pocas de estas secuencias eran funcionales, lo que llevó a pensar que la interacción del receptor de progesterona con el ADN no era suficiente.

Descubrieron que era necesario que esas secuencias estuviesen incorporadas en nucleosomas, que también ofrecen sitios de interacción. “Al parecer, la estructura de la cromatina es fundamental a la hora de determinar qué genes se activan y cuales no”, comenta Cecilia Ballaré, primera autora del estudio.

Desde hace años se conoce que hormonas como los estrógenos y la progesterona estimulan la proliferación de células cancerígenas

Los investigadores apuntan que la única manera de crear tratamientos más específicos y eficaces contra el cáncer es estudiando el papel de todos los actores que regulan la expresión de los genes y la proliferación celular. “Conociendo la manera exacta en que la hormonas actúan en la proliferación de las células cancerosas podrán desarrollarse tratamientos más específicos, que solo combatan las células tumorales y así produzcan menos efectos secundarios”, afirma Ballaré.

Estudios anteriores sobre el tema

Las hormonas esteroideas, como los estrógenos y la progesterona, ejercen su efecto a través de receptores específicos localizados dentro de la célula. Los receptores hormonales son factores de transcripción que actúan fijándose a secuencias de ADN en la vecindad de los genes que regulan. Pero el ADN está empaquetado en una estructura densa llamada cromatina, que se considera una barrera a flanquear para que los factores de transcripción accedan a los genes.

Así que la cromatina se tiene que descompactar para que los factores de transcripción activen los “genes diana” que se expresan en ARN y luego se traducen a proteínas que estimulan la proliferación celular. Es aquí donde la progesterona, a través de su receptor, actúa activando diversas enzimas que inician la apertura de la cromatina.

Estos expertos, en un estudio publicado el pasado septiembre en la revista Genes & Development, analizaron el papel de una enzima, la PARP-1, que se encarga principalmente de la reparación de cortes en el ADN. “Se desconocía cómo se activaba PARP-1 y hemos encontrado que es mediante la activación de otra enzima, la CDK2, la cual fosforila y activa PARP-1 que modifica la histona H1 y la desplaza de la cromatina. Y si PARP1 no realiza su acción, muchos de los genes diana de la progesterona no se regulan”, explica Roni Wright, primera autora del trabajo. “Realizamos este experimento en líneas celulares, pero tenemos que hacerlo en células de pacientes reales para ver si su comportamiento es el mismo”, añade.

Entender los mecanismos de proliferación

Gracias a los avances de las técnicas genómicas, los investigadores han comenzado a entender los mecanismos celulares y moleculares que se encuentran perturbados en las células cancerosas, un requisito para desarrollar estrategias efectivas en el tratamiento del cáncer.

Un ejemplo claro es el tumor de mama. Desde hace años se conoce que hormonas como los estrógenos y la progesterona estimulan la proliferación de células cancerígenas. Por eso uno de los tratamientos más corrientes es la administración de bloqueadores de los receptores de estas hormonas.

Este bloqueo, sin embargo, ocurre en todas las células del cuerpo, no solo en las cancerosas, ocasionando multitud de efectos secundarios en las pacientes. Pero además la mayoría de los cánceres se hacen resistentes al cabo de cierto tiempo y continúan creciendo a pesar del tratamiento con antihormonas, por lo que para tratar a estos pacientes es necesario entender los mecanismos que activan la proliferación, lo que permitiría inhibirlos directamente.

Referencias bibliográficas:

Wright, R. H. et al. “CDK2-dependent activation of PARP-1 is required for hormonal gene regulation in breast cancer cells”. Genes & Dev 26: 1972-1983, septiembre de 2012. doi: 10.1101/gad.193193.112
Ballaré, C. et al. “Nucleosome-Driven Transcription Factor Binding and Gene Regulation”. Molecular Cell (11 de enero 2013). http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2012.10.019

Otras referencias:

Editorial en la revista Cell Cycle, a publicarse en versión impresa el 1 de diciembre de 2012: PARty promoters: Hormone-dependent gene regulation requires CDK2 activation of PARP1

Fuente: CRG
Derechos: Creative Commons
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