Muerte entre las células

Un viejo proverbio japonés dice: “Una vez estamos en la tierra de los vivos, debemos prepararnos eventualmente para morir”. Esto que es una verdad absoluta para todos los organismos que habitan el planeta Tierra, lo es también para cada una de las células que conforman los cuerpos de estos organismos. La muerte celular programada o apoptosis -neologismo creado a partir del griego antiguo “apóptōsis”, “caída” en el sentido de algo que se desprende de algo, como por ejemplo la caída de la hojas de los árboles: compuesto de ἀπό (apó), “desde” o “a partir de”, más πτωσις, (ptōsis). “caída”- regula la proliferación de muchos tejidos y es crucial para la homeostasis (proceso por el que un organismo mantiene las condiciones internas constantes necesarias para la vida) de todos los organismos pluricelulares. Este fenómeno desempeña un papel fundamental en el correcto establecimiento y funcionamiento de procesos fisiológicos como el sistema inmune, el sistema nervioso y el desarrollo. Hay enfermedades humanas que podemos asociarlas con poca apoptosis como el cáncer o la autoinmunidad, o con mucha apoptosis, como el SIDA. En el caso del cáncer, por ejemplo, podríamos describir esta enfermedad como el resultado de la desregulación del proceso apoptótico, donde el aumento del tumor es la suma de un desmesurado crecimiento y una inhibición de la apoptosis. El SIDA, por el contrario, se caracteriza por un aumento de apoptosis de células linfoides y no linfoides, en especial de las poblaciones de células T CD4+. De tal forma, que el estudio de los mecanismos moleculares que controlan el establecimiento del programa de apoptosis constituye, en si mismo, un área de conocimiento con entidad propia en la investigación biomédica.

El área de estudio que abarca la apoptosis ha pasado de la descripción de sus características morfológicas al conocimiento molecular de las vías de señalización y sus consecuencias fisiológicas y patológicas. El mecanismo de este programa ordenado de suicidio celular intrínseco, que es la apoptosis, requiere de múltiples protagonistas: 1) los receptores de muerte, un subgrupo de receptores, de la superfamilia de receptores del factor de necrosis del tumor (TNF)/factor de crecimiento nervioso (NGF), que transducen (convierten una señal en otra específica) las señales extracelulares que inician las respuestas apoptóticas; 2) las caspasas, una familia de proteasas (degradan proteínas) específicas que son activadas por proteolisis y 3) los sustratos específicos, que van desde moléculas de reparación de ADN, ribonucleoproteínas, moléculas de señalización celular, oncoproteínas a proteínas estructurales de la célula, que son degradados por las caspasas provocando la morfología característica de la célula apoptótica.

El programa de suicidio celular o apoptosis utiliza diferentes vías o procesos para regular la expresión de los genes implicados en el correcto establecimiento de las respuestas de muerte celular programada. Uno de ellos es el procesamiento alternativo de los pre-ARNs. O dicho en otras palabras, el arte de incluir o excluir de forma selectiva exones o intrones, es decir, secuencias de ARN que codifican (exones) o no (intrones) proteínas, dando lugar a diferentes proteínas –incluso con funciones antagónicas- a partir de un mismo precursor de ARN (pre-ARN) original. De tal manera, que la desregulación de la apoptosis es causada, a menudo, por alteraciones en el procesamiento de los pre-ARNs de genes reguladores que funcionan como receptores de membrana. Por ejemplo, un evento de procesamiento alternativo del pre-ARN humano de Fas implica la inclusión o exclusión del exón 6, que codifica un fragmento transmembrana -que atraviesa la membrana de las células- y genera una proteína que funciona como receptor de membrana y permite a la célula recibir señales extracelulares que la predisponen a morir por apoptosis. La inclusión de este exón genera un receptor de membrana que puede transducir señales de muerte, es decir, se trata de una variante de la proteína pro-apoptótica o pro-muerte. La exclusión del exón 6 genera una forma soluble de receptor (anti-apoptótica) que actúa como regulador negativo e inhibe la apoptosis.

En este escenario se enmarca el trabajo que desarrolla el investigador José María Izquierdo Juárez (Ávila, 1964) -Universidad Autónoma de Madrid/Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” de Madrid-, autor de un trabajo recientemente publicado en la prestigiosa revista Molecular Biology of the Cell. Los resultados más relevantes obtenidos por el doctor Izquierdo demuestran que el establecimiento del programa apoptótico reprime de forma preferente el mecanismo de procesamiento alternativo de los pre-ARNs en las células humanas mediante la degradación promovida por caspasas específicas de un factor esencial -que se denomina U2AF65 (“U2 snRNP auxiliary factor 65 kDa”)- implicado en el reconocimiento y procesamiento de los intrones humanos. La razón de ser de este mecanismo universal, que opera en condiciones de inducción de la respuesta apoptótica e independiente del tipo celular, es bloquear la regulación mediada por el mecanismo de procesamiento alternativo de los pre-ARNs con el fin de evitar las respuestas celulares adaptativas que inhiban la instauración del proceso de muerte celular.

Un corolario de los resultados de su investigación va en la línea de poder modificar el procesamiento alternativo de los genes implicados en el control del programa de apoptosis, puesto que en algunos cánceres se favorece, con frecuencia, la producción de las isoformas que inhiben el establecimiento del programa de apoptosis. Si consideramos que algunos genes, que se regulan por el mecanismo de procesamiento alternativo, generan isoformas con efectos antagónicos en apoptosis, las situaciones que promuevan la generación de isoformas pro-apoptóticas pueden ayudar a revertir el fenotipo maligno de las células cancerosas. De tal manera, que la generación de las variantes pro-apoptóticas mediante la manipulación del procesamiento alternativo de los pre-ARNs de los genes implicados en el programa de apoptosis puede representar una estrategia anti-cáncer.