TRβ1, el enemigo del cáncer

Aunque los receptores de hormonas tiroideas (TRs) se expresan en casi todos los tejidos, existe una evidencia creciente de que estos receptores se encuentran mutados o su expresión está silenciada en tumores. En este trabajo se ha investigado el papel de la isoforma TRβ1 en el crecimiento y progresión tumoral.

El grupo de Ana Aranda del Instituto de Investigaciones Biomédicas A.Sols (UAM-CSIC) ha estudiado, y publicado en Cancer Research (Cancer Research (2009) 69: 501-509), el efecto de la re-expresión del receptor de hormonas tiroideas TRβ1 en células de cáncer de mama y hepatocarcinoma que habían perdido la expresión de dicho receptor. Cuando estas células se inocularon en ratones inmunodeprimidos se observó que el receptor retrasaba significativamente el crecimiento de los tumores y bloqueaba su invasividad, de manera que mientras que la mayoría de los tumores formados por células que no expresan TRβ1 invadían los tejidos adyacentes y los vasos linfáticos y sanguíneos, los que expresaban el receptor eran tumores encapsulados y no invasivos. Asimismo, el TRβ1 tuvo un potente efecto anti-metastático. Cuando las células parentales se inyectaron en la vena de la cola de ratones inmunodeprimidos dieron origen a un elevado numero de metástasis nodulares en el pulmón, mientras que únicamente una pequeña proporción de los ratones inyectados con células que expresan el receptor presentaron lesiones metastásicas. El número de lesiones no sólo estaba fuertemente disminuido, sino que únicamente aparecían micrometástasis, con lo que el área afectada del pulmón era mucho menor. Estos cambios observados in vivo se correlacionaban en cultivo con una reducida invasividad y capacidad para crecer en ausencia de un sustrato sólido de las células que expresaban TRβ1. Estas células habían perdido la capacidad de responder a factores de crecimiento y transformantes y presentaban una fuerte disminución de la expresión de genes que han sido correlacionados clínicamente con el desarrollo de metástasis y mal pronóstico en pacientes con tumores de mama y hepatocarcinomas. Estos genes incluyen, entre otros, receptores de factores de crecimiento, receptores de quimioquinas, metaloproteasas, el oncogén c-met, el represor transcripcional ID1 o la ciclo-oxigenasa 2.

Por otra parte, el papel de los receptores endógenos en la progresión tumoral se analizó en ratones utilizando un modelo de carcinogénesis en piel. En este modelo la inyección de un carcinógeno seguida por la administración tópica de un promotor tumoral conduce tras varias semanas a la aparición de papilomas benignos que pueden progresar a carcinomas invasivos. Cuando se analizaron los niveles de TRβ1 se pudo observar que la expresión de esta proteína, que se detectaba claramente en la piel normal, se encontraba muy disminuida en los papilomas y desaparecía en los carcinomas, sugiriendo que podría actuar como un supresor de la malignización tumoral. Esta hipótesis se veía confirmada por el hallazgo de que en animales modificados genéticamente que no expresan los receptores de hormonas tiroideas los tumores formados eran de mayor tamaño, y lo que era más importante, mientras que la mayoría de los tumores de los ratones normales eran papilomas, casi la mitad de los tumores formados en los ratones sin receptores eran carcinomas de células escamosas.

La definición del los receptores de hormona tiroideas como represores del crecimiento tumoral y formación de metástasis tiene una importante implicación ya que contribuye a una mejor comprensión de la biología de las metástasis y puede ayudar al diseño de nuevas estrategias terapéuticas de utilidad en pacientes de cáncer.