Las aplicaciones basadas en ARN mensajero se expanden hacia nuevos campos de la biomedicina. Estudios recientes exploran su uso en fertilidad masculina, alergias, enfermedades del embarazo o incluso en el rejuvenecimiento del sistema inmunitario, aunque aún afrontan importantes retos antes de llegar a la clínica.
En octubre de 2023, la Real Academia Sueca de las Ciencias otorgó el Premio Nobel de Medicina a la bioquímica de origen húngaro Katalin Karikó y al inmunólogo estadounidense Drew Weissman, por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases de nucleósidos, que hicieron posible el desarrollo rápido de las vacunas de ARNm contra el coronavirus.
El ARN mensajero actúa como un vehículo de instrucciones que indica a las células qué proteínas deben producir con fines terapéuticos. Este principio fue clave en el desarrollo de las vacunas frente a la covid-19 y empieza ahora a mostrar su potencial en nuevas aplicaciones médicas.
Varios equipos ya estudian esta tecnología para prevenir complicaciones del embarazo como la preeclampsia, tratar alergias con una sola terapia o rejuvenecer temporalmente el sistema inmunitario en ratones envejecidos. Investigaciones recientes apuntan además a que podría ayudar a restaurar la fertilidad masculina causada por defectos genéticos.
El equipo de Takashi Shinohara, de la Universidad de Kioto (Japón), publicó en marzo en Stem Cell Reports los resultados de un estudio que demostraba que la inyección de ARNm en los testículos permitía recuperar la producción de esperma y la fertilidad en ratones macho genéticamente infértiles.
El efecto se mantuvo durante meses e incluso podría prolongarse toda la vida, lo que permitió obtener crías sanas. Sin embargo, los autores advierten de importantes retos de seguridad antes de pensar en aplicaciones clínicas.
Los investigadores japoneses eligieron este método porque el ARNm se degrada rápidamente y evita modificaciones genéticas permanentes en las células. “La mayor ventaja del ARNm es su seguridad. Al no integrarse en el genoma del huésped, es mucho más seguro que los vectores de ADN convencionales”, explica Shinohara a SINC.
Además, el propio órgano en el que se aplica ofrece ventajas adicionales. “Aunque el ARNm puede activar con fuerza la inmunidad innata, el testículo es un sitio con privilegio inmunológico, por lo que esa activación es limitada”, señala el científico, lo que lo convierte en un buen candidato para este tipo de terapias.
Imagen microscópica de los túbulos seminíferos del testículo tras introducir ARN mensajero. La fluorescencia verde señala las células de Sertoli que han recibido el ARNm; en rojo se observan células haploides y en cian células en meiosis. / Mito Kanatsu-Shinohara
Más allá de este trabajo, el científico apunta a otras posibles aplicaciones en salud reproductiva. “Estoy interesado en abordar los fallos de implantación, que ocurren con alta frecuencia en humanos. Más de la mitad de los embriones se pierden en las primeras etapas del embarazo”, comenta a SINC.
Sin embargo, todavía existen retos importantes antes de trasladar este método a la clínica. Uno de los principales tiene que ver con las técnicas de reproducción asistida utilizadas en estos estudios. “Hemos observado recientemente que la microinseminación puede causar anomalías congénitas en la descendencia de segunda generación”, advierte. Aunque en este trabajo no detectaron estos problemas, los autores no pueden descartarlos completamente.
Por ello, el equipo trata ahora de confirmar estos resultados mediante apareamiento natural, que es “la mejor forma de restaurar la fertilidad”, destaca a SINC.
En general, las técnicas reproductivas se aplican a humanos muy rápidamente, sin suficientes experimentos en animales
Shinohara insiste en la necesidad de avanzar con cautela antes de llegar a aplicaciones clínicas. “En general, las técnicas reproductivas se aplican a humanos muy rápidamente, sin suficientes experimentos en animales”, advierte. Por ello, considera imprescindible realizar estudios exhaustivos en modelos animales antes de trasladar estos avances a pacientes.
La preeclampsia afecta a entre el 3 y el 8 % de los embarazos en el mundo y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y neonatal. Se caracteriza por hipertensión materna y una reducción del flujo sanguíneo hacia el feto.
Un estudio publicado en 2024 en Nature propone una posible vía para tratar esta afección mediante ARNm. Investigadores de la Universidad de Pensilvania (EE UU) han desarrollado un tratamiento basado en nanopartículas lipídicas que permiten llevar este material genético hasta la placenta y restaurar la tensión arterial en modelos de ratón.
Hasta ahora, las opciones para las embarazadas con preeclampsia se limitaban a aliviar los síntomas o adelantar el parto. “No son suficientes”, señala SINC la bioingeniera Kelsey Swingle, antes investigadora en el laboratorio de Michael Mitchell y actualmente al frente de su propio laboratorio en Houston: el Swingle Lab.
El trabajo se basó en optimizar el transporte del ARNm hasta la placenta, un reto clave en este tipo de terapias. El equipo analizó decenas de nanopartículas lipídicas hasta identificar una formulación capaz de dirigir el tratamiento de forma eficaz a este órgano sin atravesar la barrera que separa la circulación materna y fetal.
“A partir de conversaciones con obstetras, nos dimos cuenta de que existía una enorme brecha en la investigación sobre el uso de terapias de ARNm durante el embarazo”, explica Swingle. Este vacío, añade, ha dificultado el desarrollo de tratamientos para enfermedades complejas que afectan a las mujeres.
Los resultados en animales son prometedores, pero aún quedan pasos antes de su posible aplicación clínica. El equipo prevé probarla en modelos animales más grandes, como ratas o cobayas, cuya placenta se asemeja más a la humana.
Otro de los ámbitos en los que se explora el potencial del ARNm es el rejuvenecimiento del sistema inmunitario. Investigadores del MIT presentaron en Nature un método que logra reforzar de forma transitoria las defensas de ratones envejecidos.
El tratamiento, basado en ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas, convierte el hígado en una especie de ‘fábrica’ de señales que favorecen la producción y diversidad de linfocitos T, mejoran la respuesta inmunitaria y potencian la eficacia de terapias contra el cáncer.
“Una de las principales ventajas del ARNm es que permite un control preciso y transitorio”, explica a SINC Mirco J. Friedrich, primer firmante del estudio y antiguo investigador del MIT. “Las células producen las proteínas necesarias solo durante unos días, lo que permite restaurar señales que el organismo deja de generar con la edad sin modificar permanentemente las células”.
Frente a otras aproximaciones, añade, esta tecnología resulta más segura y flexible. “No se integra en el genoma y sus efectos son reversibles”, señala, además de permitir diseñar y probar nuevas combinaciones de proteínas en poco tiempo.
El equipo trabaja ahora en ampliar sus aplicaciones, especialmente en inmunoterapia contra el cáncer. “Queremos reprogramar temporalmente las células inmunitarias directamente en el organismo para que reconozcan tumores, sin necesidad de extraerlas y modificarlas en el laboratorio”, explica Friedrich, que actualmente lidera el grupo de Hematología e Ingeniería Inmunológica del Centro Alemán de Investigación Oncológica.
Queremos reprogramar temporalmente las células inmunitarias directamente en el organismo para que reconozcan tumores, sin necesidad de extraerlas y modificarlas en el laboratorio
A pesar de su potencial, persisten desafíos importantes. Entre ellos, la necesidad de administrar dosis repetidas para mantener el efecto, la dificultad de dirigir estas terapias a órganos distintos del hígado y la falta de datos sobre su seguridad a largo plazo, especialmente en pacientes vulnerables.
La tecnología de ARNm también se explora en el tratamiento de alergias. Un equipo internacional con participación española ha desarrollado una inmunoterapia que combina un alérgeno consenso diseñado en laboratorio con esta tecnología para actuar frente a una amplia familia de alérgenos presentes en alimentos y pólenes.
El estudio, publicado en Nature Communications, se centra en pacientes polisensibilizados, es decir, que reaccionan a múltiples alérgenos relacionados entre sí, una condición frecuente y difícil de tratar. Actualmente, las opciones pasan por evitar numerosos alimentos o someterse a inmunoterapias prolongadas que no siempre son eficaces.
El estudio se ha centrado en pacientes polisensibilizados, es decir, que reaccionan a múltiples alérgenos relacionados entre sí. / Adobe Stock
El ARNm nos permite introducir el alérgeno de forma controlada dentro de las células. Lo usamos como un caballo de Troya
En este caso, el ARNm permite introducir el alérgeno de forma controlada dentro de las células. “Lo utilizamos como un caballo de Troya para entregar los alérgenos diseñados dentro de la célula y aprovechar el sistema inmunitario sin que el alérgeno esté fuera en ningún momento”, explica a SINC Esperanza Rivera-de-Torre, investigadora de la Universidad Técnica de Dinamarca (DTU) y una de las autoras principales del trabajo.
De este modo, añade, se evita desencadenar una reacción alérgica mientras se entrena al sistema inmunitario. “Podemos reeducarlo hacia la tolerancia sin provocar una reacción”, señala.
Más allá de las alergias, la investigadora apunta a otras posibles aplicaciones de esta tecnología. “Veo potencial en campos en los que es necesario reeducar el sistema inmunitario, como enfermedades autoinmunes o cáncer”, indica a SINC.
Como en otros desarrollos basados en ARNm, aún quedan retos antes de su llegada a la clínica. Entre ellos, optimizar la formulación para dirigir el tratamiento a las células adecuadas y avanzar hacia ensayos clínicos. “Las vacunas frente a la covid-19 han allanado el camino regulatorio, pero ahora necesitamos seguir desarrollando la tecnología”, concluye.
En conjunto, estos avances muestran hasta qué punto el ARNm se está consolidando como una herramienta versátil en biomedicina. Aun así, su salto a la práctica clínica dependerá de estudios más amplios que confirmen su seguridad y eficacia a largo plazo.
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