Investigadores del Centro de Regulación Genómica de Barcelona han descubierto que el VHS-1 manipula la arquitectura tridimensional del genoma humano para facilitar su replicación. El estudio revela que basta con inhibir una sola enzima, la topoisomerasa I, para bloquear esta reorganización y frenar la infección antes de que el virus produzca nuevas partículas.
Los virus dependen completamente de sus huéspedes para reproducirse. Saquean las células vivas en busca de partes y energía y secuestran la maquinaria celular del huésped para hacer nuevas copias de sí mismos. Resulta que el virus del herpes simple-1 (VHS-1) también redecora el interior de las células, según un nuevo estudio publicado en Nature Communications.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto que el virus del herpes labial remodela la arquitectura del genoma humano, reorganizando su forma en el espacio tridimensional para que el VHS-1 pueda acceder a los genes del huésped más útiles por su capacidad de reproducción.
VHS-1 es un interiorista oportunista que remodela con precisión el genoma humano para aprovechar mejor los recursos del huésped, un mecanismo de manipulación que no conocíamos
"VHS-1 es un interiorista oportunista que remodela el genoma humano con gran precisión y elige con qué partes entra en contacto. Es un nuevo mecanismo de manipulación que no sabíamos que tenía el virus para aprovechar los recursos del huésped", afirma Esther González Almela, primera firmante del estudio.
Si bien se ha visto que otros virus del herpes compactan y remodelan los cromosomas del huésped, no estaba claro si era un efecto secundario de la invasión del virus y la creación de sus propias fábricas de replicación viral.
Según los autores, este estudio es la primera prueba que demuestra que el VHS-1 remodela el genoma humano deliberadamente y a las pocas horas de la infección.
Un hallazgo importante del estudio es que el equipo demostró que la inactivación de una sola enzima humana, la topoisomerasa I, bloquea por completo la capacidad del HSV-1 para reorganizar el genoma humano durante la infección, lo que detiene la toma de poder hostil. El descubrimiento representa una nueva estrategia para controlar un virus que infecta a casi cuatro mil millones de personas en todo el mundo.
En cultivo celular, la inhibición de la enzima, la topoisomerasa I, detuvo la infección antes de que el virus pudiera producir una sola partícula nueva. Esto proporciona una diana terapéutica para detener la infección
"En cultivo celular, la inhibición de esta enzima detuvo la infección antes de que el virus pudiera producir una sola partícula nueva", explica la profesora de investigación ICREA Pia Cosma, autora principal del estudio en el CRG. "Esto proporciona una nueva y potencial diana terapéutica para detener la infección".
Los hallazgos fueron posibles combinando microscopía de superresolución, una técnica de imagen que puede ver estructuras de 20 nanómetros de ancho (algo aproximadamente 3.500 veces más fino que un cabello), con Hi-C, una técnica que revela qué fragmentos de ADN se están tocando dentro del núcleo. Utilizaron ambas técnicas para entender los mecanismos que usa VHS-1 para secuestrar a las células humanas.
Descubrieron que la toma de poder hostil comienza durante la primera hora de invasión viral. El virus secuestra a la enzima ARN-polimerasa II humana para que le ayude a sintetizar sus propias proteínas. La topoisomerasa I, una enzima que corta el ADN para liberar el estrés torsional, y la cohesina, una proteína estructural, siguieron a la ARN-polimerasa II humana a los compartimentos de replicación viral recién formados.
Tres horas después de la infección, la mayoría de las polimerasas y una fracción considerable de los otros dos factores habían abandonado los genes humanos.
El hurto molecular hace que la transcripción se venga abajo en todo el genoma del huésped, lo que a su vez provoca que la cromatina, el estado natural del genoma humano dentro de las células, se compacte en una cáscara densa de solo el 30 % de su volumen original.
Este fue un hallazgo inesperado, ya que se creía que la estructura de la cromatina dicta la transcripción. "Siempre pensamos que la cromatina densa apagaba los genes, pero aquí vemos lo contrario: primero se detiene bastante la transcripción y luego el ADN se compacta. La relación entre actividad y estructura podría ser una calle de doble sentido", dice Álvaro Castells García, primer coautor del estudio e investigador del CRG.
Dos de cada tres personas menores de 50 años viven con el VHS-1. Una vez infectadas, las personas tienen el virus de por vida, aunque la mayoría de los casos son asintomáticos o se manifiestan como herpes labial recurrente. En raras ocasiones, el virus puede causar ceguera o enfermedad potencialmente mortal en recién nacidos y personas inmunodeprimidas.
Los hallazgos del estudio pueden ayudar a abordar la carga que el VHS-1 representa para la salud pública, ya que se considera un desafío para la salud mundial debido a su prevalencia y capacidad para causar brotes recurrentes. Aunque hay tratamientos disponibles para controlar los síntomas, las cepas resistentes a los fármacos están en aumento y no hay cura.
Referencia:
Esther González-Almela, Alvaro Castells-Garcia et al. “Herpes simplex virus type 1 reshapes host chromatin architecture via transcription machinery hijacking”. Nature Communications (2025).
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