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El mecanismo de activación de una proteína, al descubierto

La proteína p38α está implicada en enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer, entre otras condiciones patológicas, por lo que conocer al detalle su mecanismo de actuación podría ayudar a diseñar inhibidores más eficaces. Un nuevo estudio proporciona una comprensión más profunda de la estructura de la proteína gracias a la combinación de datos biológicos fundamentales mediante técnicas computacionales.

Los investigadores revelan detalles del mecanismo de activación de p38. La imagen representa los cambios estructurales del estado inactivo (púrpura) al activo (verde), propuesto por cristalografía de rayos X. / Antonija Kuzmanic

La proteína p38α es un miembro de una familia de moléculas que transmiten señales desde el exterior a toda la célula, permitiendo así una respuesta celular apropiada, como la proliferación, diferenciación, senescencia o muerte. A su vez, la participación de p38α en condiciones patológicas, como las enfermedades inflamatorias crónicas y el cáncer, la convierten en un prometedor objetivo farmacológico. En este sentido, una imagen completa del mecanismo de activación de la proteína es esencial para diseñar inhibidores específicos que no afecten a otros procesos.

La revista eLife ha publicado un estudio sobre p38α realizado por Antonija Kuzmanic, una investigadora del programa Marie Curie COFUND de la Unión Europea, que lleva a cabo una formación postdoctoral simultáneamente en dos laboratorios del IRB Barcelona: el Laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática y el Laboratorio de Señalización y Ciclo Celular. La colaboración entre el laboratorio liderado por Modesto Orozco y el que lidera Angel R. Nebreda, experto de renombre mundial en p38α, ha proporcionado una imagen integradora del mecanismo de activación de p38α y nuevos conocimientos sobre los efectos moleculares de varias moléculas que regulan la actividad enzimática de la proteína.

El estudio describe el mecanismo de activación de la proteína en un detalle sin precedentes y concilia los resultados de estudios previos

Usando técnicas computacionales, los investigadores han descifrado los elementos clave del mecanismo molecular complejo que subyace a la actividad de p38α. Este estudio describe el mecanismo de activación de la proteína en un detalle sin precedentes y concilia los resultados aparentemente contradictorios de estudios estructurales previos. "Teniendo en cuenta la importancia de la proteína p38α para los procesos patológicos, esperamos que el conocimiento obtenido en este estudio ayude a dirigir la proteína con más especificidad", destaca Antonija Kuzmanic, autora principal del estudio.

Identificando nuevos inhibidores

La proteína p38α ha sido diana de enfermedades inflamatorias y algunos tipos de cáncer. Sin embargo, ningún fármaco ha llegado aún al mercado. "Nuestro estudio revela nuevas conformaciones de la proteína, que podrían ser utilizadas como punto de partida en los estudios de cribado virtual, con el objetivo de descubrir nuevos inhibidores", explica Kuzmanic. Y añade: "También hemos podido resaltar importantes interacciones electrostáticas, lo que nos permite explorar rutas alternativas de activación con mayor especificidad".

"Hemos empleado numerosas simulaciones de dinámica molecular combinadas con una técnica de muestreo avanzada llamada ‘metadinámica’", explica Kuzmanic. Esta combinación da a los investigadores una ventaja sobre las simulaciones estándar de dinámica molecular, ya que les permite observar grandes cambios conformacionales en una cantidad razonable de tiempo computacional. Además, "somos capaces de añadir significación estadística a las conformaciones que observamos en nuestras simulaciones".

Referencia bibliográfica:

Antonija Kuzmanic, Ludovico Sutto, Giorgio Saladino, Angel R. Nebreda, Francesco L. Gervasio and Modesto Orozco. "Changes in the free-energy landscape of p38α MAP kinase through its canonical activation and binding events as studied by enhanced molecular dynamics simulations" eLife (2017) DOI: 10.7554/eLife.22175

Fuente: IRB Barcelona
Derechos: Creative Commons
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