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Se resuelve gracias a la epigenética un misterio del cáncer de hace más de cuarenta años

En 1975 se descubrió que en algunos cánceres existía una alteración genética en una célula transformada, le faltaba una pieza, el nucleótido “Y”. Un equipo dirigido por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha hallado que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido.

Grupo de epigenética del cáncer dirigido por el doctor Manel Esteller, director del Instituto Josep Carreras. / Fundación Josep Carreras

Antes de que se descubrieran las primeras mutaciones en oncogenes en el cáncer humano a principios de los 80, la década de 1970 aportó los primeros datos que sugerían alteraciones del material genético en los tumores. En este contexto, la revista Nature publicó en 1975 la existencia de una alteración específica de la célula transformada: a un ARN encargado de llevar un aminoácido para construir las proteínas (ARN de transferencia) le faltaba una pieza, el enigmático nucleótido “Y”.

Después de esa observación, el más absoluto silencio y desconocimiento ha reinado durante cuarenta y cinco años sobre las causas y consecuencias de no poseer la base correcta en ese ARN.

En un artículo que se acaba de publicar en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, se resuelve este misterio describiendo que en las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños pero altamente agresivos.

En las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños pero altamente agresivos

“Desde el descubrimiento original de 1975 ha existido mucho trabajo bioquímico para caracterizar las enzimas implicadas en los diferentes pasos que llevan al deseado nucleótido “Y”, una guanina hipermodificada, pero sin conectar esta caracterización con su defecto en la biología tumoral. Nosotros hemos construido el puente entre estos dos mundos al demostrar que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido “Y"”, explica Esteller.

Avance para el cáncer de colon, estómago y útero

El bloqueo epigenético del gen TYW2 ocurre principalmente en cáncer de colon, estómago y útero y tiene consecuencias indeseables para una célula sana: el ARN que envía la señal para producir proteínas empieza a acumular errores y la célula adquiere un aspecto distinto, alejado del epitelio normal, denominado mesenquimal y que se asocia con la aparición de metástasis.

“En este sentido, cuando estudiamos pacientes con cáncer de colon en estadios precoces, la lesión epigenética de TYW2 y la pérdida del nucleótido “Y” se asocia a aquellos tumores que, aunque de tamaño pequeño, ya comportan una menor supervivencia de la persona. Nos gustaría explorar ahora la forma de devolver la actividad del gen TYW2 y restituir la añorada pieza “Y” en el cáncer, para poder cerrar el ciclo de esta historia que se inició de forma tan brillante en 1975, en los albores de la biología molecular moderna”, concluye el investigador.

El efecto de perder el gen TYW2 y el nucleótido “Y” en cáncer de colon. En la imagen de la izquierda se observan células del colon con niveles normales de TYW2 y la pieza “Y”. En la imagen de la derecha, cuando sucede la perdida de TYW2 y el nucleótido “Y”, las células del cáncer de colon empiezan a migrar de forma descontrolada.

El efecto de perder el gen TYW2 y el nucleótido “Y” en cáncer de colon. En la imagen de la izquierda se observan células del colon con niveles normales de TYW2 y la pieza “Y”. En la imagen de la derecha, cuando sucede la perdida de TYW2 y el nucleótido “Y”, las células del cáncer de colon empiezan a migrar de forma descontrolada.

Referencia:

Esteller M et al. “Epigenetic Loss of the tRNA-Modifying Enzyme TYW2 Induces Ribosome Frameshifts in Colon Cancer”. PNAS

Fuente: Fundación Josep Carreras
Derechos: Creative Commons.
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