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La gripe que nos espera (o no)

Mientras la variante ómicron acapara los focos, se aproxima otra incierta temporada de gripe. Esta especialista en evadir el sistema inmunitario acaba con hasta 650.000 personas al año en el mundo. No sabemos cómo vendrá ni cómo de eficaces serán las vacunas esta temporada. Dependerá de que sigamos usando mascarillas y de nuestra primera gripe, que nos marca como el primer amor.

La gripe nos afecta de forma diferente según nuestro pasado historial de relaciones con virus gripales. / Adobe Stock

Si algo nos ha enseñado la pandemia es que debemos prepararnos para lo impredecible. Entre todo lo que ha trastocado la covid, se encuentra el ciclo del resto de infecciones respiratorias habituales de los meses fríos. Por ejemplo, la habitual epidemia invernal de bronquiolitis en los bebés causada por el virus respiratorio sincitial (VRS) sorprendió este año con su aparición, algo más moderada, en verano.

El invierno pasado tampoco hubo gripe porque las medidas de salud pública encaminadas a protegernos de la covid, como evitar aglomerarnos en interiores, usar mascarilla, ventilar o lavarnos las manos, dificultan otras infecciones respiratorias.

A pocos días de empezar el invierno en el hemisferio norte, no sabemos cómo convivirá este año la gripe con la covid, si será más o menos grave, más o menos duradera, si llegará más tarde o no llegará, o si afectará más o menos a ciertos grupos de población. Pero sí sabemos que, en parte, vendrá determinada por la variedad que predomine este año, por nuestro historial personal y poblacional de gripes previas; y por las medidas para luchar contra la covid que sigan en pie.

Algunos virus gripales que se empiezan a detectar son diferentes a los que se han utilizado para elaborar la vacuna de la temporada 2021-22, lo que puede disminuir su eficacia

Según el Sistema de Vigilancia de la Gripe en España (SVGE) y el Centro Europeo de Control de Enfermedades (ECDC), la actividad de gripe es todavía baja. Es decir, aún no ha empezado la epidemia, que en España suele comenzar entre mediados de diciembre y la tercera semana de enero. Pero ambos alertan de que algunos virus gripales que se empiezan a detectar son antigénicamente diferentes a los que se han utilizado para elaborar la vacuna de la temporada 2021-22, lo que puede disminuir su eficacia.

Una carrera de fondo entre el virus y los huéspedes

Los virus de la gripe han acompañado al ser humano y otros animales a lo largo de la historia en una carrera de fondo constante entre la inmunidad del huésped y la evolución viral. Su alta tasa de mutaciones es la clave de su capacidad para causar epidemias estacionales y pandemias ocasionales propagadas a partir de animales, especialmente aves.

Su material genético es ARN, como el de los coronavirus. Se dividen en cuatro tipos: A, B, C y D. Los A y B causan las epidemias invernales, y los A son los únicos que también han causado pandemias. Hasta 650.000 personas mueren al año de gripe.

Los virus de gripe A se dividen en subtipos según las múltiples combinaciones de dos proteínas de su superficie, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) que, a su vez, tienen subtipos que van del H1 al H18 y del N1 al N11, respectivamente.

Las vacunas antigripales persiguen lograr anticuerpos frente a la HA de los virus que se espera sean los más comunes durante cada temporada. Esa proteína actúa como antígeno, es decir, como molécula ‘señuelo’ reconocible por el sistema inmunitario, que desencadena una respuesta de defensa como la producción de anticuerpos.

Los anticuerpos generados por la vacunación o por infecciones previas frente a un virus de la gripe concreto funcionan bien ante infecciones por virus similares, pero no protegerán necesariamente frente a virus con antígenos diferentes.

La gran familia gripal

Los subtipos gripales actualmente circulantes en el ser humano son el A(H1N1) y el A(H3N2), que se dividen de nuevo en grupos y subgrupos en función de las nuevas mutaciones que surgen. Dentro del subtipo A(H3N2) se han identificado, por ejemplo, los grupos Bangladesh y Cambodia, que hacen referencia a los lugares en los que dichas cepas se identificaron por primera vez.

Los subtipos gripales actualmente circulantes en el ser humano son el A(H1N1) y el A(H3N2), que se dividen de nuevo en grupos y subgrupos en función de las nuevas mutaciones que surgen

Los virus de gripe B también tienen HA y NA pero, para complicar las cosas, no se clasifican en subtipos sino en linajes. Los circulantes en la actualidad son el linaje B/Victoria y el B/Yamagata, si bien de este último no se detectan casos en el mundo desde hace meses y podría haberse extinguido durante la pandemia por la competencia biológica entre virus y las medidas para evitar contagios de covid.

Así, aunque hablemos de la gripe como una única enfermedad, su causa es un sinfín de cepas diferentes de virus que se combinan de formas diversas y mutan incluso con más frecuencia que el SARS-CoV2 para esquivar nuestras defensas y perdurar. Es un fenómeno denominado deriva antigénica que dificulta lograr una vacuna eficaz.

Un juego de adivinanzas

Las vacunas antigripales que se administran en España pueden ser trivalentes (contra un virus A(H1N1), uno A(H3N2) y uno B/Victoria) o tetravalentes (que añaden protección frente al B/Yamagata). Dada la deriva antigénica de la gripe y ante la temporada gripal de cada hemisferio, la Organización Mundial de la Salud (OMS) señala dos veces al año cuáles son las cepas con las que hay que elaborarlas.

Para el hemisferio norte, esas cepas se deciden estimando cuáles son las probables variedades del virus que nos van a afectar considerando las que han circulado durante la temporada anterior o en el hemisferio sur durante el invierno austral. “Un juego de adivinanzas sofisticado”, en palabras de Alicia Widge, inmunóloga del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses (NIH) recogidas por The New York Times.

Esta recomendación se hace en febrero para dar tiempo a que la industria fabrique las vacunas que deben estar listas en octubre para el inicio de la campaña vacunal, pero a veces la deriva antigénica sorprende con nuevas mutaciones que distorsionan su eficacia.

La estimación de la cepa se hace en febrero para dar tiempo a que se fabriquen las vacunas que deben estar listas en octubre, pero a veces la deriva antigénica sorprende con nuevas mutaciones que distorsionan su eficacia

La mayoría de los virus detectados en Europa este año son del subtipo A/H3, lo que es importante porque cuando este ha dominado en otras temporadas, la gripe se ha presentado con mayor intensidad en personas mayores. En estas juega en contra el envejecimiento inmunitario, que distorsiona la respuesta a vacunas y predispone a padecer enfermedades infecciosas.

Mutaciones problemáticas

Como explican varios investigadores del Centro Nacional de Microbiología (CNM)  en una tribuna en The Conversation, la tasa de mutación para la HA del subtipo A/H3 es la más alta de todos los subtipos de gripe tipo A desde la temporada 2014-15. “Es muy importante caracterizar genética y antigénicamente los primeros virus A/H3 que marcan el comienzo de la temporada epidémica 2021-2022, ya que solamente un único grupo de virus del subtipo A/H3 está incluido en la vacuna estacional de gripe”, señalan.

“El subtipo A/H3 es el más preocupante ahora mismo”, advierte a SINC Inmaculada Casas Flecha, una de sus coautoras y responsable del laboratorio de virus respiratorios y gripe del CNM. Su dinámica de evolución es diferente a la de los virus A/H1 y B, explica. “Se va adaptando mucho más y va produciendo mutaciones que le dan ventaja al virus, sobre todo al final de la temporada, cuando el A/H3 es dominante.”

Casas Flecha indica que cuando un virus A/H3 ha infectado a numerosas personas, su tendencia es a cambiar más y a producir grupos genéticos que son diferentes a las cepas vacunales, incluso a lo largo de una misma temporada. “No es que la vacuna no sirva, pero el virus se impone. Hay un cierto control de la infección, pero no es total”, apunta la experta.

La vacuna del hemisferio norte para la temporada que comienza incluye una cepa de un virus A/H3 del grupo Cambodia, pero un porcentaje importante de los pocos virus detectados hasta la fecha en España y Europa corresponden al grupo Bangladesh, que es antigénicamente diferente, lo que ha alertado a algunos expertos. “Para los virus A/H1 y B no hay problema, para el A/H3 sí”, resume Casas Flecha.

“Los datos que tenemos son muy preliminares todavía”, señala a SINC Ángela Domínguez, catedrática de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Barcelona, que considera que aún no hay casos suficientes para saber cómo evolucionará la epidemia y si las vacunas serán efectivas. No obstante, podría tener una enorme relevancia si en las próximas semanas se confirma la circulación de este grupo de virus, que podría afectar más a personas mayores, en especial si la cepa que circula es discordante con la cepa vacunal.

La vacuna evita muertes

Según una investigación publicada en The Lancet Infectious Diseases, mientras que la eficacia general de la vacuna contra el virus de la gripe A es de alrededor del 60 %, la eficacia contra el subtipo A(H3N2) es solo del 33 % en las temporadas en las que la vacuna y la cepa circulante son bien compatibles antigénicamente; y del 23 % en las temporadas en las que no lo son.

Pese a esos precarios porcentajes, la viróloga Amelia Nieto, que dirigía un laboratorio de investigación básica de gripe humana en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) hasta su jubilación en 2020, cree que las personas que se vacunan año tras año mantienen cierta protección. “Si te han vacunado varias veces, tienes cierto recuerdo inmunológico”, declara a SINC.

Es importante que todas las personas que tienen riesgo de presentar una gripe grave se vacunen

Ángela Domínguez, catedrática de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Barcelona

Todas las especialistas consultadas para este reportaje insisten en que inmunizarse es fundamental porque la vacuna protege contra varios tipos de gripe que circulan al tiempo. “Es importante que todas las personas que tienen riesgo de presentar una gripe grave se vacunen”, asegura Domínguez. De hecho, pese a que la efectividad de la vacuna antigripal no es tan alta como la alcanzada con las vacunas contra el coronavirus, está demostrado que puede reducir la duración y la gravedad de la enfermedad y prevenir complicaciones graves, incluidas la hospitalización y la muerte.

Así y con una efectividad de apenas el 30 %, en la temporada de gripe 2018-19 la vacuna antigripal evitó solo en Estados Unidos 58.000 hospitalizaciones y 3.500 muertes, según un estudio publicado en Clinical Infectious Diseases.

A diferencia de la vacunación contra el coronavirus, indicada a toda la población salvo que haya contraindicaciones, la inmunización contra la gripe se recomienda en España para grupos vulnerables que tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad grave (mayores de 65 años, embarazadas, niños pequeños o personas con enfermedades crónicas), así como para el personal sanitario, que puede transmitir la infección a sus pacientes.

Cabe señalar que las personas infectadas al tiempo por gripe y covid tienen más del doble de probabilidades de morir que las que solo tienen el nuevo coronavirus, según un análisis de Public Health England. También, que la inmunización simultánea con ambas vacunas, además de reducir la carga de los servicios sanitarios, es segura y preserva la respuesta inmunitaria, como han demostrado investigadores británicos en The Lancet.

¿Qué han hecho los virus de la gripe durante la pandemia?

Un editorial de octubre en la revista Eurosurveillance firmado por Amparo Larrauri, que coordina el equipo de vigilancia de la gripe en el Centro Nacional de Epidemiología del ISCIII, y Katarina Prosenc, del Laboratorio de Virología y Salud Pública de Ljubliana, en Eslovenia, aborda la incertidumbre sobre el comportamiento de la gripe en una temporada compartida con el coronavirus en la que algunas medidas preventivas se han relajado, han aumentado los desplazamientos y se han reabierto escuelas y empresas.

“Es posible que los virus de la gripe no hayan tenido la oportunidad durante este periodo de evolucionar antigénicamente”, lo que “pondría a la salud pública en una posición favorable porque no tendremos que enfrentarnos a cepas muy diferentes de las que nuestro sistema inmunitario conoce de temporadas anteriores”. No obstante, “también es posible que, debido a la falta de exposición a la gripe, parte de la población haya perdido su inmunidad natural, lo que podría dar lugar a un mayor número de infecciones gripales o a una enfermedad más grave”, advierten.

Es posible que, debido a la falta de exposición a la gripe, parte de la población haya perdido su inmunidad natural, lo que podría dar lugar a un mayor número de infecciones gripales o a una enfermedad más grave

Lo que desconocían las autoras cuando firmaron su editorial en octubre es que la aparición de la variante ómicron del coronavirus y el nuevo resurgimiento de la pandemia en Europa está llevando a las autoridades a reactivar restricciones flexibilizadas en verano. ¿Volveremos entonces a evitar la epidemia gripal este invierno? Como plantea Nieto, “si la gente vuelve a tomar más precauciones y usa mascarillas en sitios cerrados, a lo mejor pasa lo mismo que el año pasado, que la gripe no circula”.

La huella inmunológica de la primera vez

Lo que sí conocemos es que la gripe nos afecta de forma diferente según nuestro pasado historial de relaciones con virus gripales. En especial la primera gripe que, como el primer amor, nos marca para toda la vida, al menos, desde el punto de vista inmunológico.

Mediante un fenómeno conocido como impronta inmunológica (immune imprinting, en inglés), la primera gripe en la infancia deja una huella indeleble en nuestras defensas que influye en la respuesta a infecciones y vacunas posteriores que, a su vez, moldean la respuesta a sucesivas infecciones e inmunizaciones. Este concepto deriva del de ‘pecado antigénico original’ (original antigenic sin), hoy políticamente incorrecto y acuñado en los 60 para hacer referencia a la supuesta influencia negativa de la primera gripe ante sucesivas infecciones.

Se refiere a la propensión del sistema inmunitario a utilizar preferentemente la memoria inmunológica generada por infecciones previas cuando se encuentra una segunda versión ligeramente diferente de un virus, lo que deja al sistema inmunitario ‘atrapado’ por la respuesta original e incapaz de montar otras potencialmente más efectivas. Como cuando culpamos de nuestros continuos fracasos amorosos a las cicatrices del primer despecho.

“Las primeras impresiones son importantes y a menudo duraderas”, recordaban en otro editorial de 2019 en Eurosurveilance las investigadoras Alyson A Kelvin, del Centro Canadiense de Vacunología y Maria Zambon, del Servicio Nacional de Infecciones británico. Pero, matizaban, la influencia también puede ser protectora. Todo depende del orden de las exposiciones al virus y de qué forma de respuesta prioriza nuestro complejo sistema inmune. “La interacción continua entre el sistema inmunitario y los virus de la gripe es dinámica, se imprime en la primera infección, pero se perfecciona en cada exposición posterior”, señalan.

Mediante un fenómeno conocido como impronta inmunológica, la primera gripe en la infancia deja una huella indeleble en nuestras defensas que influye en la respuesta a infecciones y vacunas posteriores

Como ejemplo de efecto protector, citan que durante la pandemia de gripe A(H1N1) de 2009, las personas mayores tuvieron menor tasa de infección que las jóvenes, atribuida a la inmunidad cruzada histórica a antígenos de infecciones previas, comunes a finales de los 70, tras la pandemia A(H1N1) de 1918. Es decir, su exposición antigénica original sí ofrecía protección. Las autoras concluyen que “el impacto potencial de la impronta inmunológica de la gripe debería considerarse en el diseño de las vacunas candidatas de próxima generación”.

Nuestro sistema de defensa y sus interacciones con el entorno son tan complejas que incluso la ausencia de esa impronta plantea incógnitas que nadie puede resolver. Las infecciones en las primeras etapas de la infancia modulan la respuesta inmunológica de por vida y no sabemos, por ejemplo, cómo afectará a los niños nacidos durante los últimos dos años el no haber estado expuestos a la gripe de cara a su primera infección gripal más adelante.

Vacunas a la carta en función de la historia de infecciones

El efecto de la impronta inmunológica también se ha estudiado para el nuevo coronavirus. Un reciente análisis en Trends in Immunology recomendaba encontrar nuevas estrategias para mejorar la eficacia de las vacunas en desarrollo contra sus variantes emergentes ante la posibilidad de que puedan responder peor debido a la impronta de previas infecciones o vacunaciones contra la cepa original del SARS-CoV-2.

Mientras la mitad de la población mundial no tiene puesta ni una dosis contra la covid, se reabre el debate de si dedicamos los recursos a perfeccionar vacunas para el mundo rico o a distribuir las ya existentes entre quienes no las tienen.

¿Necesitaríamos vacunas a la carta para cada persona o para grupos poblacionales concretos (por ejemplo, para generaciones expuestas a diferentes subtipos de gripe) en función del historial de infecciones e inmunizaciones previas? Para Casas Flecha, su eficacia mejoraría si, además de identificar las cepas emergentes, se tuviera también en cuenta nuestros patrones de susceptibilidad y respuesta inmunitaria.

“Con la digitalización se está avanzando mucho en que cada uno tengamos un ‘carnet de identidad’ de nuestra historia inmunológica para en un momento dado poder intervenir de forma individual y aplicar protocolos concretos en cada persona”, añade esta especialista.

Vacunas de ARN también para la gripe

Entra también en juego la tecnología del ARN mensajero (ARNm), que ha supuesto una revolución en la producción de vacunas. Como también recuerda la experta, el éxito del ARNm para fabricar vacunas contra la covid está llevando a la industria a emplearla frente a otras infecciones que afectan a muchas personas, como el VRS o la gripe. La mayor rapidez de producción de vacunas de ARNm, frente al lento método actual de cultivo del virus de la gripe en huevos de gallina, permitiría además acortar el tiempo de reacción ante cepas gripales emergentes.

No sabemos cómo afectará a los niños nacidos durante los últimos dos años el no haber estado expuestos a la gripe de cara a su primera infección gripal más adelante

El columnista Carl Zimmer recopilaba en The New York Times las empresas, entre ellas Moderna, Sanofi, Pfizer y BioNTech, que tienen ensayos de vacunas gripales con esta tecnología en marcha desde hace meses. Y el siguiente paso, que Moderna ya está dando, será combinar en un solo pinchazo la protección contra la covid-19, la gripe y otros virus, como el VRS. Igual que ocurre ya con la vacuna triple vírica, que protege en la infancia frente al sarampión, las paperas y la rubéola, o con las propias vacunas trivalentes o tetravalentes de la gripe actuales, recuerda Casas Flecha.

El objetivo de una vacuna universal dirigida a las regiones que menos mutan del virus que induzca anticuerpos frente a una amplia gama de subtipos y cepas gripales y evite la necesidad de una vacunación anual también está cada vez más cerca, con ensayos en fase inicial.

Aprendamos de la pandemia

Estos progresos ocurren bajo la “amenaza constante” de una nueva pandemia por gripe, posible si emerge un virus antigénicamente nuevo para una población humana sin memoria inmunológica específica, explica Nieto. Pero esto no ocurrirá por las mutaciones del subtipo A/H3 mencionadas. “Un virus humano que circula de manera normal es muy difícil que acumule tantas mutaciones como para crear una pandemia”, aclara la experta.

Si ya sabemos que el uso de mascarillas previene una circulación importante de gripe, en diciembre y enero, si vas a un cine o a un bar de copas, ponte una

Amelia Nieto, investigadora de la gripe humana

“La historia nos dice que las pandemias de gripe se originan cuando aparece un virus nuevo y siempre han venido de las aves”, añade. Mejorar los sistemas de alerta y aplicar enseñanzas de la pandemia actual es lo que sugiere esta investigadora. “Si ya sabemos que el uso de mascarillas previene una circulación importante de gripe, en diciembre y enero, si vas a un cine o a un bar de copas, ponte una”.

Fuente: SINC
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