Las translocaciones causan efectos dominó mayores de lo previsto en el linfoma de células del manto. Un estudio liderado por el Centro de Regulación Genómica de Barcelona muestra una nueva forma en la que estas alteraciones causan el cáncer a través del potenciador IGH.
Las translocaciones cromosómicas, errores de ‘cortar y pegar’ en el ADN, constituyen la causa principal de numerosos linfomas, un grupo de cánceres hematológicos que, en su conjunto, representan la sexta neoplasia más frecuente en la población. Entre ellos destaca el linfoma de células del manto, una variante poco común pero agresiva que se diagnostica en, aproximadamente, una de cada 100 000 personas al año.
Un estudio liderado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona muestra una nueva forma en la que estas alteraciones causan el cáncer. La translocación que se encuentra más típicamente en el linfoma de células del manto arrastra un poderoso elemento regulador a una nueva área del genoma humano, donde su nueva posición le permite aumentar la actividad no solo de uno, sino de 50 genes a la vez.
Una sola translocación aumenta la expresión de casi el 7 % de todos los genes de un cromosoma
El hallazgo, publicado en Nucleic Acids Research, cuestiona la atención tradicional centrada únicamente en los genes adyacentes a la rotura cromosómica y, al mismo tiempo, multiplica las posibles dianas terapéuticas en un tumor que, a día de hoy, carece de tratamiento curativo.
“No esperábamos ver que una sola translocación aumentara la expresión de casi el 7 % de todos los genes de un único cromosoma. La onda de perturbación es mucho mayor de lo previsto y, además, identifica nuevos genes impulsores del cáncer, cada uno de los cuales representa una posible diana terapéutica”, dice Renée Beekman, autora principal del estudio e investigadora del CRG.
En el linfoma de células del manto, una parte del cromosoma 14 intercambia posiciones con una parte del cromosoma 11. Esto supone el ‘traslado’ del denominado potenciador IGH, que, en linfocitos B sanos, impulsa la producción de anticuerpos, junto al gen CCND1, responsable de regular el ciclo celular. El potenciador trata a CCND1 como si fuera un gen que codifica anticuerpos, aumentando su actividad y alimentando la enfermedad.
Aunque se sabía que este desplazamiento favorece el crecimiento tumoral, estudios previos habían comprobado que no basta por sí solo para iniciar la enfermedad y se desconocía el alcance real de su impacto genómico. Para entender el porqué, las investigadoras primero crearon translocaciones en células en una placa de cultivo. Usaron CRISPR para replicar la ruptura cromosómica exacta observada en los pacientes.
“Construimos un sistema para generar translocaciones en linfocitos B sanos. Al tratarse de células modificadas, podemos realizar experimentos que resultan técnicamente o éticamente inviables con tejidos de pacientes, lo que lo convierte en un modelo muy útil de las fases iniciales de la enfermedad”, explica Roser Zaurin, coautora del estudio y gerente de laboratorio en el CRG.
Los experimentos revelaron que más de cincuenta genes repartidos a lo largo de todo el cromosoma 11 incrementaban significativamente su actividad tras la translocación, afectando a un tramo de unos 50 millones de pares de bases —unidades químicas fundamentales que forman el ADN—, una superficie genómica muy superior a la contemplada hasta la fecha.
La forma en que el ADN se pliega dentro de las células modificadas reveló por qué la translocación afecta a tantos genes a la vez. “El ADN forma bucles dentro de las células; así se acercan en el espacio tridimensional segmentos que, en el plano bidimensional, están muy alejados”, explica Anna Oncins, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral de ISGlobal.
“La translocación arrastra el potente potenciador IGH a un bucle preexistente, situándolo en una posición de control privilegiada y permitiéndole influir de forma generalizada en decenas de genes al mismo tiempo”, añade.
La mayoría de los genes afectados no estaban inactivos, sino que ya mostraban cierta expresión basal, lo que explicaría por qué la misma translocación puede tener consecuencias distintas según el tipo celular o la etapa de desarrollo: únicamente aquellos genes previamente activos reciben el impulso adicional.
Esta característica podría promover estrategias de detección temprana basadas en la huella epigenética de las células B en riesgo. “Como el potenciador sobrecarga principalmente genes que ya estaban activos en la primera célula B que adquiere la translocación, un perfil epigenético de las células en riesgo podría detectar combinaciones peligrosas antes de que se manifieste un linfoma de células del manto”, explica Beekman.
El grupo de investigación planea ahora dilucidar cómo contribuyen los genes recién identificados al inicio y a la progresión del linfoma, con la esperanza de diseñar terapias más amplias y duraderas tanto para esta afección como para otros cánceres impulsados por translocaciones cromosómicas.
Referencia:
Anna Oncins, Roser Zaurin, Houyem Toukabri et. al. “Translocations can drive expression changes of multiple genes in regulons covering entire chromosome arms”. Nucleic Acids Research (2025).
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