Esta doctora en Bioquímica investiga cómo las alteraciones cromosómicas del cáncer, o aneuploidías, podrían convertirse en una diana terapéutica para activar defensas capaces de atacar a distintos tipos de cáncer. Carolina Villarroya estudia esta vía poco explorada para diseñar inmunoterapias más eficaces contra las células tumorales.
La mayoría de los tumores presentan aneuploidía, una alteración en el número de cromosomas que podría ser clave para que el sistema inmunitario los detecte y combata. Sin embargo, aún se desconoce cómo se produce este reconocimiento.
Carolina Villarroya (Zaragoza, 1987), doctora en Bioquímica, trabaja desde el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC para desentrañar este mecanismo y convertirlo en nuevas inmunoterapias más precisas. Su proyecto fue galardonado hace unos meses por el programa L’Oréal-UNESCO For Women in Science
¿Por qué te interesaste en investigar sobre inmunoterapia y aneuploidía en cáncer?
El 90 % de los tumores humanos son aneuploides, es decir, en lugar de tener las 23 parejas de cromosomas que tienen las células normales, suelen presentar cromosomas de más o de menos. Estas aneuploidías además no son aleatorias, sino que determinados tumores presentan alteraciones muy específicas. Por ejemplo, el 90 % de los glioblastomas tienen una copia extra del cromosoma 7, y el 60 % de los cánceres de mama tienen una copia extra de parte del cromosoma 1.
Sin embargo, tradicionalmente la aneuploidía se ha considerado como un subproducto de la inestabilidad genómica del cáncer, algo que pasaba porque las células cancerosas cometen errores al dividirse, y eso les permite ganar mutaciones más rápidamente y adaptarse.
Mi proyecto busca tratar la aneuploidía no como un elemento pasivo o subproducto del cáncer, sino como diana terapéutica
El objetivo de mi proyecto es tratar la aneuploidía no como un elemento pasivo o subproducto del cáncer, sino como diana terapéutica. Al igual que en las terapias modernas están dirigidas hacia una molécula o una mutación específica, por qué no dirigirlas hacia un cambio específico en la dosis de un cromosoma, que probablemente tenga consecuencias en las células que las haga reconocibles para el sistema inmunitario. Lo que me interesó precisamente de esta vía es que está poco explorada, y, sin embargo, la aneuploidía es una marca muy particular y casi universal de las células cancerosas.
¿Cómo puede el sistema inmunitario reconocer estas alteraciones y usarlas en su contra?
Pues esto es precisamente lo que estamos tratando de averiguar. Creemos que las alteraciones en el número de cromosomas podrían afectar al metabolismo de las células, generando subproductos que podrían ser reconocidos por células inmunitarias es específicas. También al cambiar la dosis de todos los genes que hay dentro de un cromosoma se podrían generar cambios en los niveles de ciertas proteínas que podrían funcionar como antígenos tumorales.
La investigadora Carolina Villarroya./ Jorge Panizo (L’Oréal)
¿Qué tipo de inmunoterapias podrían desarrollarse a partir de este conocimiento?
Estamos pensando en desarrollar terapias celulares, que consisten en inyectar al paciente células entrenadas para reconocer células aneuploides y eliminarlas.
Queremos desarrollar terapias celulares, que consisten en inyectar al paciente células entrenadas para reconocer células aneuploides y eliminarlas
En 2022 fuiste la primera firmante de un estudio que detallaba el caso de una persona que eliminó tumores de forma espontánea, posiblemente gracias a una respuesta inmunitaria frente a células con aneuploidía.
Sí, precisamente esa investigación previa me dio la pista para desarrollar este proyecto. En esa paciente observamos una abundancia notable de un subtipo particular de células T, las llamadas gamma delta. A diferencia de las células T canónicas, que reconocen antígenos proteicos, las gamma delta pueden detectar distintos metabolitos generados como subproductos del metabolismo de células cancerosas o de patógenos. Es posible que también reconozcan los derivados del metabolismo de células aneuploides, y eso es justo lo que estoy tratando de averiguar.
¿Qué hace que estas células sean especialmente prometedoras para desarrollar nuevas terapias?
Una característica muy interesante de las células T gamma delta es que pueden reconocer antígenos sin necesidad de que estén presentados a través del HLA [siglas de antígeno leucocitario humano, una molécula que permite al sistema inmunitario distinguir entre lo propio y lo ajeno]. El HLA es bastante específico en cada individuo y funciona como un código de barras que el sistema inmunitario utiliza para identificar las células.
Esta especificidad es la razón por la que no se puede trasplantar un órgano o una médula ósea cualquiera a cualquier paciente, ya que provocaría un rechazo. También complica el desarrollo de terapias celulares, porque resulta difícil crear una línea universal de células T que pueda administrarse a cualquier paciente con cáncer. Existe el riesgo de que esas células reconozcan el HLA de las células sanas como extraño y las ataquen.
La ventaja de las células T gamma delta es que, al no depender del HLA, se reduce significativamente el riesgo de rechazo
La ventaja de las células T gamma delta es que, al no depender del HLA, se reduce significativamente ese riesgo de rechazo. Esto facilita la producción de células T off-the-shelf [preparadas con antelación y listas para usar en distintos pacientes], que podrían almacenarse y utilizarse de forma más generalizada.
¿Qué herramientas estás utilizando para estudiar estas respuestas inmunitarias? ¿Trabajas con modelos animales, cultivos celulares, muestras de pacientes...?
Utilizamos las tres cosas de forma complementaria, cultivos celulares, modelos animales de aneuploidías y muestras de pacientes que nos envían de distintas partes del mundo.
¿Qué aplicaciones clínicas te gustaría ver derivadas de tu trabajo en los próximos años? ¿Crees que esta vía puede complementar las inmunoterapias actuales?
Me gustaría que pudiéramos emplear estas células inmunitarias para eliminar células tumorales directamente en pacientes. Creo que esta estrategia podría complementar las inmunoterapias actuales y, además, ofrecer una alternativa en aquellos casos en los que las inmunoterapias disponibles no resulten eficaces.
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