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Nueva diana terapéutica para las enfermedades cardiometabólicas

Investigadores españoles y alemanes han demostrado que la dipeptidilpeptidasa-4 soluble, una proteína del tejido adiposo que puede pasar a la circulación, deteriora la función arterial, pudiendo contribuir potencialmente al desarrollo de complicaciones vasculares asociadas a obesidad y diabetes tipo 2. Este efecto nocivo puede contrarrestarse con un grupo de fármacos, los inhibidores de la DPP-4, que ya se emplean para normalizar la glucemia de los pacientes diabéticos.

Esquema del mecanismo de acción mediante el cual la sDPP-4 puede deteriorar la relajación de los microvasos y fármacos comerciales o experimentales (en rojo) que pueden interferir con este proceso. / J. Hypertens

La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son enfermedades metabólicas que afectan, hoy en día, a millones de personas en todo el mundo. De hecho, ambas enfermedades se hallan, con frecuencia, estrechamente unidas; por lo que recientemente se ha acuñado el término diabesidad para denominar la coexistencia de diabetes tipo 2 y obesidad.

A largo plazo, las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión arterial y la aterosclerosis, constituyen la principal causa de complicaciones y mortalidad en los pacientes con diabesidad. Por eso, resulta imprescindible comprender los mecanismos que pueden acelerar el desarrollo de daño vascular en estos pacientes, con el fin de diseñar aproximaciones terapéuticas que permitan frenar o retrasar ese daño.

Por este motivo, científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ) de Düsseldorf han investigado el posible impacto de una proteína denominada dipeptidilpeptidsa-4 soluble (sDPP-4) sobre la capacidad funcional de las arterias de pequeño calibre o microvasos arteriales, cuyo correcto funcionamiento es fundamental para mantener una presión arterial adecuada.

La sDPP-4 es una adipoquina, es decir, una proteína producida normalmente por las células del tejido adiposo, pero que se produce y secreta a la circulación de manera exagerada en el contexto de la diabesidad.

Uno de los primeros hallazgos del trabajo es que, cuando se aíslan microvasos arteriales de ratones sanos y se exponen a concentraciones crecientes de sDPP-4, se observa un deterioro progresivo de los vasos para relajarse correctamente, lo que indica un deterioro de la funcionalidad vascular que es mayor cuanto más alta es la concentración de sDPP-4. Este deterioro, denominado disfunción endotelial, está en la base de numerosas enfermedades vasculares, como hipertensión o aterosclerosis, y es un marcador temprano de daño vascular.

Además, en el trabajo se pone de manifiesto que la disfunción endotelial inducida por sDPP-4 se debe a la interacción de esta adipoquina con un receptor de la membrana de las células vasculares denominado PARP-2.

La disfunción endotelial inducida por sDPP-4 está en la base de numerosas enfermedades vasculares

“En efecto, la interacción entre sDPP-4 y PARP-2 conduce a la liberación exagerada, por parte de las células vasculares, de una sustancia denominada tromboxano A2, que favorece la contracción de los microvasos en lugar de su relajación”, explican los investigadores.

Prevenir el deterioro vascular

El estudio también demuestra que el efecto nocivo de los niveles elevados de sDPP-4 sobre los microvasos arteriales se puede prevenir con un grupo de fármacos que ya se emplean en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para normalizar los niveles de glucosa en sangre y que se denominan, en conjunto, inhibidores de la DPP-4.

Los inhibidores de la DPP-4 pueden contrarrestar el efecto nocivo de la proteína sDPP-4 y prevenir el deterioro vascular

“Cabe por tanto pensar que este grupo de fármacos podría no solo regular la hiperglucemia, sino también presentar un valor añadido de protección cardiovascular en situaciones de diabesidad; si bien son aún necesarios estudios adicionales para comprobar este último punto”, concluyen los expertos.

En conjunto, el trabajo identifica a la sDPP-4 como un posible mediador del daño vascular en diabesidad, a la vez que pone de manifiesto posibles beneficios de los fármacos inhibidores de la DPP-4, más allá de la normalización de la glucemia.

El estudio se ha publicado en el número de mayo de la revista Journal of Hypertension.

Referencia bibliográfica:

Romacho, T.; Vallejo, S.; Villalobos, L.A.; Wronkowitz, N.; Indrakusuma, I.; Sell, H.; Eckel, J.; Sánchez Ferrer, C.F. & Peiró, C. Soluble dipeptidyl peptidase-4 induces microvascular endothelial dysfunction through proteinase-activated receptor-2 and thromboxane A2 release. J. Hypertens. Doi: 10.1097/HJH.0000000000000886

El trabajo ha sido desarrollo por el grupo de investigación de Carlos Sánchez Ferrer y Concha Peiró, del departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UAM, en colaboración con el grupo de Juergen Eckel del Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ) de Düsseldorf; gracias a una acción integrada hispano-alemana, auspiciada por el Ministerio de Economía y Competitividad.

Fuente: UAM
Derechos: Creative Commons

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