Tecnologías como la desarrollada en el CRG de Barcelona y nuevas secuencias de ADN completas permiten construir el mapa genético más preciso hasta ahora, con aplicaciones clave en medicina personalizada y enfermedades raras. Dos nuevos estudios en Nature lo detallan.
Gracias a tecnologías de secuenciación de nueva generación, un consorcio internacional de científicos ha conseguido descifrar regiones del ADN que durante décadas se consideraban inaccesibles, duplicar el número de variaciones estructurales conocidas y crear un nuevo estándar para la medicina personalizada del futuro. La revista Nature publica esta semana dos estudios que revolucionan nuestra comprensión del genoma humano.
Los trabajos fueron coordinados por instituciones como el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (Alemania), el Jackson Laboratory (EE UU) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, con la participación de más de veinte centros en Europa y América del Norte.
El primero de los estudios analizó los genomas de 1 019 personas de 26 poblaciones de cinco continentes, y reveló más de 167 000 variaciones estructurales, es decir, grandes fragmentos de ADN que han sido eliminados, duplicados, insertados o reordenados. Para gestionar esta complejidad, los investigadores del CRG (Emiliano Sotelo es otro de los investigadores destacados) desarrollaron SVAN, un software que clasifica automáticamente cada tipo de cambio genético.
“Descubrimos una enorme cantidad de variación genética que había permanecido oculta, especialmente en poblaciones poco representadas en los estudios anteriores”, explica Rodríguez Martín. “Este trabajo ayuda a reducir los sesgos históricos en la genómica y acerca el diagnóstico a muchas personas que antes quedaban fuera del radar”.
Bernardo Rodriguez y Emiliano Sotelo, coautores del estudio (CRG)
SVAN permitió detectar que más de la mitad de la nueva diversidad genética se encuentra en regiones altamente repetitivas del ADN, antaño consideradas ADN basura. Sin embargo, estas zonas albergan elementos móviles o genes saltarines, que pueden copiarse y desplazarse por el genoma, alterando la actividad de otros genes e incluso provocando enfermedades como el cáncer. “La cara repetitiva no es ADN basura, sino un gran reservorio de variación genética prácticamente sin explorar”, añade el investigador español.
Estas nuevas herramientas prometen acortar los plazos de la secuenciación personalizada para buscar tratamientos o facilitar el diagnóstico genético en la práctica clínica. Como indica Rodríguez, “cuando un paciente con enfermedad rara se somete a una secuenciación de lectura larga salen 25 000 variantes estructurales de las que muy pocas son patogénicas, ahora se podrá pasar de esas 25 000 a menos de 200 variantes candidatas”.
El segundo estudio se centró en una muestra más pequeña pero más profunda: 65 individuos cuyos genomas fueron secuenciados de forma casi completa, de extremo a extremo, incluyendo regiones tan difíciles como los centrómeros —zonas esenciales para la división celular— y el complejo mayor de histocompatibilidad, clave para el sistema inmunológico.
Gracias a nuevas combinaciones de tecnologías, los científicos lograron identificar 1 852 variantes estructurales complejas que hasta ahora resultaban inalcanzables. También secuenciaron completamente el cromosoma Y de 30 varones y regiones críticas como SMN1 y SMN2, relacionadas con la atrofia muscular espinal, y el gen NBPF8, implicado en enfermedades del desarrollo neurológico.
En estos dos trascendentales estudios ha tenido también un rol importante el Jackson Laboratory (EE UU), desde donde detallan que estos hallazgos cierran el 92 % de los huecos que quedaban en el genoma humano desde el Proyecto Genoma Humano de 2003 y expanden el borrador de pangenoma publicado en 2023.
“El trabajo ofrece una guía abierta que permitirá a otros laboratorios acceder por fin a estas zonas oscuras del genoma humano”, señala Christine Beck, coautora del estudio y genetista en The Jackson Laboratory. “Capturar esta variación genética es esencial para avanzar en la medicina de precisión”.
Ambos estudios se basan en las muestras del histórico Proyecto 1000 Genomas, pero utilizan ahora tecnologías de secuenciación de lectura larga, que permiten leer fragmentos mucho más extensos de ADN con mayor precisión. Esta nueva capacidad técnica ha sido crucial para construir un pangenoma humano, es decir, una referencia genética que represente la diversidad global y no solo un genoma individual.
“El enfoque combinado —grandes cohortes con análisis a media profundidad y genomas individuales con resolución máxima— es el camino más rápido hacia un pangenoma completo y útil para la medicina”, afirma Jan Korbel, coautor de los estudios y líder del grupo en el EMBL de Heidelberg.
Las aplicaciones clínicas de estos trabajos son múltiples: mejora del diagnóstico genético, detección de mutaciones raras, desarrollo de nuevas terapias y comprensión más precisa del riesgo genético en función del origen poblacional. En pruebas, el nuevo catálogo genético permite reducir el número de mutaciones sospechosas en enfermedades raras de miles a apenas unos cientos.
“Si no tienes toda tu información genética, nunca podrás tener una imagen completa de tu salud ni de tu susceptibilidad a enfermedades”, concluye Charles Lee, genetista en el centro estadounidense y pionero en el estudio de las variantes estructurales.
En declaraciones al Science Media Center España, Gemma Marfany, Catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona, subraya la importancia de estos artículos. Abordan algunas de las principales cuestiones a descifrar de la secuencia del genoma humano. Por una parte, la mayoría de información genética que se dispone es del genoma humano de ancestría europea, con muy baja representación de otras poblaciones humanas.
“Por otra parte, la secuenciación masiva basada en lecturas cortas dejaba regiones sin cubrir o sin una secuencia precisa debido a la gran cantidad de secuencias repetitivas en nuestro genoma. Es como si hubiera partes del genoma que podíamos mirar con gafas de alta precisión y otras regiones que teníamos que mirar a través de cristales gruesos distorsionados y sin definición”.
Es un salto tecnológico que ha posibilitado una forma nueva, y más profunda, de observar nuestro código genético. “Nuestros genomas no son estáticos, y nuestra comprensión de ellos tampoco debería serlo”, añade Beck.
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