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El equipo que lidera Israel Cañadas en EE UU acaba de identificar una nueva diana terapéutica frente a los tumores de pulmón de célula pequeña. Hasta ahora, las opciones de tratamiento son limitadas y su tasa de supervivencia a los cinco años del diagnóstico apenas supera el 5 %.
El cáncer de pulmón de células pequeñas o CPCP, que supone el 15 % del total de los tumores de este órgano, es una neoplasia maligna agresiva cuya cura resulta difícil de lograr debido a que habitualmente ya se encuentra diseminado en el momento de su detección.
Las opciones de tratamiento son escasas y poco eficaces, y apenas han mejorado en las últimas décadas. De hecho, la tasa de supervivencia general a los cinco años de que los pacientes sean diagnosticados oscila entre el 5 % y el 10 %.
Un nuevo estudio, publicado el pasado enero en la revista Cancer Discovery, describe una nueva diana terapéutica para hacer vulnerables al ataque del sistema inmunitario a estos agresivos tumores.
Además, permite que la inmunoterapia —tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del cuerpo para reconocer, atacar y eliminar las células cancerosas— sea efectiva en casos previamente resistentes.
“El CPCP está considerado un tipo de tumor inmunológicamente frío, es decir, que no puede ser detectado por el sistema inmunitario”, explica a SINC Israel Cañadas, investigador español que trabaja en el Fox Chase Cancer Center, en Filadelfia (EE UU). “Esto no solo les permite evadir las defensas naturales del cuerpo, sino que también hace que la inmunoterapia sea ineficaz”.
Cañadas, que realizó su doctorado en la Universitat Pompeu Fabra y en el Instituto de Investigación del Hospital del Mar (ambos en Barcelona), se marchó en 2015 a EE UU para continuar con sus estudios. Desde el laboratorio que dirige desde 2019, analiza la inmunidad tumoral para superar la resistencia a la terapia: “Mi objetivo final de identificar nuevas oportunidades terapéuticas para mejorar la salud de los pacientes”, añade.
Mediante un cribado genético en líneas celulares humanas de CPCP utilizando la tecnología de edición genética CRISPR Cas9, el equipo ha identificado un gen llamado DHX9, que está involucrado en la supresión de los niveles intracelulares de ARN de doble cadena (dsRNA).
Este hallazgo fue especialmente interesante porque convierte al gen DHX9 en una atractiva diana terapéutica para el cáncer de pulmón de células pequeñas
El dsRNA es una molécula presente en ciertos virus y que normalmente es reconocida por el sistema inmunitario del huésped infectado por el virus, lo que activa una robusta respuesta para combatir la infección.
“Este hallazgo fue especialmente interesante porque el gen DHX9 se expresa en gran medida en el cáncer de pulmón de células pequeñas en comparación con otros tipos de tumores, convirtiéndolo en una atractiva diana terapéutica para este tipo tumoral”, puntualiza Cañadas.
Israel Cañadas en el laboratorio. / Foto cedida por el investigador
La eliminación genética de DHX9 en líneas celulares de CPCP fue capaz de inducir un incremento significativo de los niveles de dsRNA, activando la señalización inmunitaria intracelular en las células tumorales. Esto lleva a un novedoso proceso llamado mimetismo viral.
Mediante dicho proceso se produce una activación de la inmunidad innata en las células tumorales, lo que supone una potente estrategia para convertir los tumores fríos (sin presencia de células inmunitarias) en calientes (inflamados e infiltrados por estas). Esto hace posible que se identifiquen y ataquen.
“Cuando evaluamos nuestros hallazgos en modelos de ratón con CPCP, la eliminación genética de DHX9 disminuyó significativamente el crecimiento tumoral en los animales”, indica el investigador español. “Además, se produjo una activación del sistema inmunitario que se tradujo en un incremento de la presencia de células capaces de detectar y destruir las tumorales”.
Debido a que la presencia de células inmunitarias en el microambiente tumoral se correlaciona con una mejor respuesta clínica a la inmunoterapia, el equipo examinó el efecto de la eliminación de DHX9 en los tumores de ratones tratados con inmunoterapia.
“Se sensibilizaron dramáticamente los tumores a la inmunoterapia y la supervivencia de los ratones aumento drásticamente”, afirma Cañadas. “Esto es realmente prometedor, especialmente para el CPCP que es resistente, en general, a cualquier tipo de tratamiento. Es un gran paso hacia encontrar nuevas opciones para una enfermedad tan mortal”.
Según los expertos, este descubrimiento podría ser utilizado para desarrollar fármacos que hagan efectiva la inmunoterapia en tumores letales y difíciles de tratar como este tipo de cáncer de pulmón.
Logo del laboratorio que lidera Cañadas. / Fox Chase
El grupo de Cañadas, en colaboración con la farmacéutica estadounidense Accent Therapeutics, ha desarrollado el primer inhibidor de DHX9 que les permitirá evaluar su actuación en los modelos de laboratorio. Tienen planeado hacer ensayos clínicos a corto plazo.
Nuestro sueño es trasladar esta terapia a los pacientes y evaluar si puede funcionar en este y otros tumores inmunológicamente fríos
“Nuestro objetivo y sueño es trasladar esta terapia a los pacientes y evaluar si esta puede funcionar para tratar el agresivo cáncer de pulmón de células pequeñas y otros tumores inmunológicamente fríos”, concluye el científico.
El cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico es una enfermedad agresiva con mal pronóstico, estrechamente relacionada con la exposición al tabaco. La mayoría de las personas afectadas presenta metástasis en el momento del diagnóstico, y solo un tercio en estadios más tempranos susceptible de tratamiento.
Debido a su baja prevalencia, la información epidemiológica y clínica de los pacientes es escasa. Un estudio publicado en la revista PLoS ONE en 2021 muestra la realidad del panorama terapéutico en España, con datos de 50 hospitales. De los casi mil casos analizados, se observó que la edad media de los pacientes es de unos 64,7 años, el 78,6 % eran hombres y el 60,6 % fumadores. A su vez, el 20% de los pacientes presentaban metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico.
El valor medio de supervivencia global fue de 9,5 meses, con una tasa estimada del 70,3, 38,9 y 14,8 % a los 6, 12 y 24 meses respectivamente. La supervivencia a largo plazo (> 2 años) se confirmó en el 6,6 % de los pacientes.
Referencias:
Murayama T, Canadas I et al. “Targeting DHX9 triggers tumor-intrinsic interferon response and replication stress in Small Cell Lung Cancer”. CancerDiscov (2024).
Franco F, et al. “Epidemiology, treatment, and survival in small cell lung cancer in Spain: Data from the Thoracic Tumor Registry”. PLoS ONE (2021).
Investigadores de CNIC han caracterizado los procesos por el que un fármaco común frente a los tumores, las antraciclinas, causa toxicidad cardiaca en un tercio de los pacientes. El estudio muestra además posibles terapias para esta complicación.
En contra de los datos de anteriores estudios, una amplia investigación realizada en hermanos concluye que no hay relación entre la ingesta de este analgésico y antipirético durante la gestación y el riesgo de autismo, TDAH y discapacidad intelectual en los niños.
