Un equipo internacional ha obtenido por primera vez la secuenciación completa del ADN de este pequeño primate sudamericano. Este avance permitirá estudiar con mayor precisión las variantes genéticas implicadas en enfermedades neurodegenerativas y mejorar su uso como modelo biomédico.
El tití común (Callithrix jacchus), un pequeño primate originario de Sudamérica ampliamente utilizado como modelo para investigar enfermedades como el alzhéimer, cuenta por primera vez con un genoma de referencia completo.
Este avance, logrado por investigadores del Instituto de Genómica de la Universidad de California en Santa Cruz (UC Santa Cruz, EE UU), permitirá estudiar su ADN con un nivel de precisión sin precedentes y facilitará nuevos hallazgos sobre enfermedades humanas y evolución. Los resultados se publican en la revista Cell.
Hasta ahora, la ausencia de una secuencia completa de su genoma limitaba el estudio de la genética de este primate, pese a que se ha consolidado como uno de los modelos animales más valiosos para investigar trastornos neurológicos y otras enfermedades complejas.
Comparar los datos genómicos de los animales con esta nueva referencia reduce los falsos positivos y mejora la exactitud de los análisis
Contar con esta referencia permitirá identificar con mayor precisión cómo funcionan sus genes, descubrir regiones del ADN que permanecían ocultas y comparar mejor su biología con la de los humanos.
"Comparar los datos genómicos de los animales con esta nueva referencia reduce los falsos positivos y mejora la exactitud de los análisis. Esto permite realizar comparaciones mucho más fiables entre grandes grupos de animales", explica a SINC Prajna Hebbar, coautora del estudio junto con el profesor de Ingeniería Biomolecular Benedict Paten, ambos de UC Santa Cruz.
Este trabajo se enmarca dentro del Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), cuyo objetivo es obtener genomas de referencia completos y de alta calidad para distintas especies.
Prajna Hebbar, de la Universidad de California en Santa Cruz. / Carolyn Lagattuta/ UC Santa Cruz
Este consorcio T2T marcó un hito en 2022 al publicar la primera secuencia completa del genoma humano. Desde entonces, ha perfeccionado y abaratado las tecnologías necesarias para obtener genomas de referencia íntegros con mayor rapidez y precisión.
La genómica T2T rutinaria hace que los descubrimientos sean más fáciles y viables, porque ahora podemos acceder con mucha mayor facilidad a estas regiones complejas
El trabajo sobre el tití común forma parte de una colección de estudios publicada hoy que confirma que este enfoque ya puede aplicarse de forma sistemática no solo al ser humano, sino también a otras especies. Este avance amplía las posibilidades de la genómica comparada y del uso de modelos animales en investigación biomédica.
“La genómica T2T rutinaria hace que los descubrimientos sean más fáciles y viables, porque ahora podemos acceder con mucha mayor facilidad a estas regiones complejas”, afirma Hebbar. “Es fantástico vivir una época en la que ya no estamos limitados por los problemas técnicos y podemos centrarnos en la biología y hacer descubrimientos relevantes para la salud humana”, continúa.
El interés por el tití común no deja de crecer porque, como primate del Nuevo Mundo, está más emparentado con los humanos que otros modelos animales, como el ratón, y su pequeño tamaño facilita el manejo en el laboratorio frente a otros primates, como los macacos. Además, desarrolla pérdida de memoria asociada al envejecimiento, lo que lo convierte en un modelo valioso para estudiar trastornos neurodegenerativos.
Para analizar la genética de una especie, los investigadores utilizan un genoma de referencia, es decir, una secuencia estandarizada de ADN con la que comparan los genomas individuales para identificar variantes asociadas a enfermedades, rasgos biológicos o evolución.
El primer genoma de referencia del tití, publicado en 2014, contenía lagunas y errores que dificultaban ese análisis.
La nueva referencia, obtenida gracias a los algoritmos de ensamblaje desarrollados por T2T, corrige esas limitaciones y ofrece por primera vez una secuencia completa de regiones especialmente complejas del genoma.
Con ella, los investigadores analizaron el ADN de 230 titíes e identificaron variaciones en numerosos genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer en humanos y con el funcionamiento del sistema inmunitario.
Dado el creciente uso del tití como modelo para investigar enfermedades neurodegenerativas, el equipo analizó los genes asociados al alzhéimer, el párkinson y otros trastornos del sistema nervioso.
El resultado es un catálogo de referencia de alta calidad para 76 genes equivalentes a los humanos, una herramienta que permitirá estudiar con mayor precisión su función y su implicación en estas enfermedades.
Hemos elaborado un catálogo de las diferencias genéticas naturales presentes en 230 titíes para 75 genes asociados al alzhéimer y otras demencias relacionadas
"Además, hemos elaborado un catálogo de las diferencias genéticas naturales presentes en 230 titíes para 75 genes asociados al alzhéimer y otras demencias relacionadas, incluidos algunos que ya habían sido identificados en estudios en humanos. Demostrar que alguna de esas variantes desempeña un papel causal en la enfermedad requerirá estudios adicionales", señala Hebbar.
“Observamos variaciones en los mismos genes en los titíes que en los seres humanos, lo que refuerza aún más la idea de que este primate es un buen modelo para estudiar la enfermedad de Alzheimer”, explica la investigadora. “Ahora contamos con un recurso muy completo y de gran calidad que toda la comunidad científica puede aprovechar”.
Al combinar la nueva referencia con datos transcriptómicos, que muestran qué genes están activos y cuáles no, el equipo identificó formas hasta ahora desconocidas de varios genes, entre ellos PSEN1, la alteración genética más frecuente asociada al alzhéimer familiar de inicio precoz.
"Lo que encontramos fueron nuevas isoformas de empalme de PSEN1, no nuevas mutaciones. El siguiente paso será determinar si esas isoformas tienen alguna función específica, si llegan a producir proteínas y si también existen en los seres humanos", explica Hebbar.
Aunque será necesario investigar la relevancia de estos hallazgos, este tipo de estudios solo ha sido posible gracias a la referencia T2T, que permite explorar regiones del genoma que hasta ahora permanecían fuera del alcance de los investigadores.
El equipo obtuvo además la primera secuencia completa de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), un conjunto de genes clave para el sistema inmunitario e implicado en numerosas enfermedades, e identificó varios genes complejos que hasta ahora permanecían sin catalogar.
El genoma también reveló un comportamiento inesperado del ADN ribosómico (ADNr), esencial para la producción de proteínas. Los titíes ganan y pierden conjuntos completos de este material genético entre distintos cromosomas con una frecuencia mucho mayor de la esperada, un fenómeno que no se había descrito antes en primates.
Es apasionante formar parte de esta etapa en la que por fin podemos estudiar todas estas regiones tan complejas del genoma
Según la científica, “no se trata solo de diferencias en el número de copias entre cromosomas, algo que ya se conocía, sino de conjuntos completos de ADN ribosómico que están presentes en un cromosoma de un individuo y ausentes en el mismo cromosoma de otro. No sabíamos que existiera un grado de variabilidad tan alto en primates".
Prajna Hebbar indica que también identificaron diferencias entre machos y hembras en la distribución de estos genes, “un patrón que ya se había descrito en orangutanes y gibones y que amplía nuestro conocimiento sobre unos genes fundamentales para la biosíntesis celular”.
“Puede que estas diferencias no tengan consecuencias para la especie, pero ahora que podemos obtener secuencias T2T podremos investigarlo”, añade.
El equipo también identificó patrones inusuales en los centrómeros, las regiones de los cromosomas que garantizan su correcta división durante la reproducción celular, un hallazgo que requerirá nuevas investigaciones.
Para Hebbar, el mayor avance del proyecto es haber abierto al estudio regiones del genoma que durante décadas permanecieron inaccesibles por su elevada complejidad. La investigadora, que trabaja en la UC Santa Cruz junto a algunos de los pioneros del primer genoma humano T2T, destaca que esta nueva capacidad está acelerando el ritmo de los descubrimientos.
“Es increíble estar realizando mi doctorado precisamente en uno de los mejores momentos para dedicarse a la genómica. Es apasionante formar parte de esta etapa en la que por fin podemos estudiar todas estas regiones tan complejas del genoma”, concluye Hebbar.
Referencia:
Prajna Hebbar et al. "A Complete Genome for the Common Marmoset". Cell.
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