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El equipo de Mariano Barbacid, investigador en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha encontrado la causa de la muerte de células tumorales de pulmón portadoras del gen mutado K-Ras. Es un fenómeno al que se conoce como letalidad sintética, una forma de matar a esas mismas células de forma muy selectiva. Sin embargo, el investigador aconseja cautela: “estos resultados no garantizan que puedan ser reproducidos en pacientes”.
Llamas a esta nueva técnica ‘letalidad sintética’. ¿Qué nuevas posibilidades abre para el tratamiento del cáncer?
La letalidad sintética es un concepto antiguo, derivado de la genética, que se refiere a aquellas situaciones en las que dos mutaciones o alteraciones que por sí solas no ocasionan daño al organismo tienen efectos letales al combinarse entre sí. En el campo del cáncer este tipo de observaciones abren la puerta a la identificación de nuevas dianas terapéuticas selectivas para las distintas mutaciones (K-Ras, p53, etc.) más comunes en los tumores humanos.
¿Cuánto tiempo has necesitado para llegar a esta conclusión?
La biología es una ciencia experimental. Racionalizar la posibilidad de aplicar el concepto de letalidad sintética al cáncer puede llevar sólo unos minutos. Sin embargo, poder identificarlo y demostrarlo experimentalmente en un sistema que reproduzca fielmente el cáncer humano lleva varios años.
Has dicho que se trata de una ‘inesperada conexión’, ¿qué buscabas entonces?
El ciclo celular es la maquinaria necesaria para que las células proliferen. Una mutación oncogénica tiene como resultado final la proliferación celular, por lo que la conexión entre el oncogén K-Ras y el ciclo celular era obvia. Lo que ya no era predecible es que sólo una de las múltiples quinasas implicadas en el ciclo celular fuera a proporcionar esta interacción tan selectiva y al mismo tiempo tan robusta.
¿Qué diferencias hay entre estos ratones -un modelo especialmente realista del cáncer de pulmón humano- y los anteriormente utilizados?
En el modelo utilizado en este trabajo, el tumor se inicia por la misma mutación responsable del adenocarcinoma de pulmón humano. Además, esta mutación ha sido introducida en el genoma del ratón mediante manipulación genética y puede ser activada a voluntad tanto en el espacio como en el tiempo.
Modelos anteriormente utilizados incluyen ratones transgénicos, que expresan un gen exógeno, cuya regulación no es correcta ni manipulable. Igual ocurre con los modelos xenograft, es decir, ratones inmunodeficientes en los que se hace crecer un tumor humano. En estos últimos, y por razones obvias, no es posible la manipulación genética, lo que hace imposible poder descubrir interacciones como la que hemos descrito en este trabajo entre Cdk4 y K-Ras.
Cuando dices que será necesario combinar los inhibidores de CdK4 con otras terapias, ¿a qué te refieres?
Los tumores avanzados tienen muchas mutaciones, por lo que sería muy naif pensar que un inhibidor de una sola diana pueda ser suficiente para eliminar tumores que por naturaleza van a ser patogenéticamente muy complejos.
Parece que se piensa ya en un futuro ensayo clínico…
El ensayo lo dirigirá Manuel Hidalgo, director del Programa Clínico del CNIO. No obstante, puedo adelantar que, como es lógico, consistirá, al menos en parte, en ensayar el efecto de inhibidores de Cdk4 en pacientes con adenocarcinomas de pulmón siempre que sean portadores de oncogenes K-Ras.
Quiero dejar claro que los ensayos clínicos tardan bastante tiempo en ponerse en marcha pues, al tratarse de investigaciones con pacientes, es necesario seguir unos protocolos de actuación muy estrictos. Además, hay que tener en cuenta que el fármaco que se va a ensayar pertenece a una compañía farmacéutica que también necesita unos procedimientos que no pueden hacerse de la noche a la mañana.
¿Ha llegado el momento de ser más optimista con el cáncer de pulmón?
La respuesta es ‘no’. Hasta que no se produzca un beneficio clínico tangible, como ha sido el caso de Gleevec en la leucemia mielógena crónica, hay que ser muy cautos.
Adenocarcinoma de pulmón: El cáncer de pulmón es el conjunto de enfermedades ocasionadas por el crecimiento maligno de células del tracto respiratorio y uno de los tipos de cáncer más frecuentes en el mundo. Los síntomas más frecuentes suelen ser dificultad respiratoria, tos y pérdida de peso, así como también dolor torácico, ronquera e hinchazón en el cuello y la cara. La causa más común de cáncer de pulmón es el tabaquismo (el 95% de pacientes son fumadores y ex-fumadores).
Quinasa: Las cinasas (también llamadas quinasas, debido al original en inglés kinases) son un tipo de enzima implicada en los mecanismos de señalización celular.
Ciclo celular: Es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.
Oncogén: Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes. Para que un cáncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores.
Enzima: Son moléculas de naturaleza proteica que catalizan reacciones químicas. Casi todos los procesos en las células necesitan enzimas para que ocurran a unas tasas significativas. A las reacciones mediadas por enzimas se las denomina reacciones enzimáticas. Algunas enzimas son usadas en la síntesis de antibióticos y en diversos procesos industriales, como la fabricación de alimentos o la producción de biocombustibles.
Investigadores de CNIC han caracterizado los procesos por el que un fármaco común frente a los tumores, las antraciclinas, causa toxicidad cardiaca en un tercio de los pacientes. El estudio muestra además posibles terapias para esta complicación.
En contra de los datos de anteriores estudios, una amplia investigación realizada en hermanos concluye que no hay relación entre la ingesta de este analgésico y antipirético durante la gestación y el riesgo de autismo, TDAH y discapacidad intelectual en los niños.
