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La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad que ataca las células nerviosas responsables de controlar los músculos y con un pronóstico fatal. Un nuevo proyecto liderado por esta científica del CSIC ha recibido una importante beca para estudiar su causa principal y desarrollar biomarcadores que detecten este fallo de manera temprana.
Estela Area Gómez, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), lleva más de una década estudiando diversos trastornos neurodegenerativos, incluido el alzhéimer y la esclerosis lateral amiotrófica, conocida como ELA.
Nacida en Vigo, después de 20 años trabajando en EE UU volvió a España en 2021 gracias al programa estatal de Generación de Conocimiento. Ahora lidera un nuevo proyecto sobre esclerosis que ha recibido una subvención financiada por la Fundación ‘la Caixa’, en colaboración con la Fundación Francisco Luzón.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las motoneuronas, las células nerviosas que controlan la contracción muscular. Cada año se diagnostican entre 1,5 y 2 nuevos casos por cada 100.000 habitantes en todo el mundo. La herencia genética (que supone la forma familiar de esta patología) solo está detrás del 10-15 % de los casos, mientras que es de causa desconocida en el resto (forma esporádica).
Hoy en día sabemos aún muy poco sobre la ELA. ¿Cuál es su objetivo en esta nueva investigación?
Uno de los problemas principales es que todavía no se conoce la causa. Con este proyecto queremos demostrar que hay un daño primario común independientemente de que la enfermedad se deba a causas genéticas o desconocidas. Se trata de un daño molecular que con el tiempo lleva a un fallo metabólico en el sistema nervioso de los pacientes, y es entonces cuándo empiezan a manifestar los síntomas.
Dichos síntomas pueden variar mucho en cada persona afectada, ¿aun así puede haber un mismo origen?
Hay distintos grados de síntomas, y cuantos más casos estudiamos más gradiente vemos. Pero a escala molecular la alteración es única: puede ser debida a distintas causas, pero es una. Eso sí, el cuerpo puede reaccionar a un daño de muchas maneras distintas, de acuerdo con varios factores que van desde los antecedentes genéticos hasta el estilo de vida.
Por ejemplo, en los casos hereditarios son los factores genéticos los que determinan el daño molecular. Sin embargo, en las formas esporádicas aún no hemos identificado el factor causante, aunque sabemos que está en el medioambiente y el estilo de vida. El mayor reto es explicar cómo esto puede provocar el mismo daño que el factor genético.
Varios estudios relacionan ciertos defectos metabólicos con la aparición de ELA. ¿El daño primario que sufren las neuronas está relacionado con estas alteraciones?
Los pacientes de ELA se caracterizan por tener lo que se llama hipermetabolismo, es decir, pierden peso muy rápidamente y consumen todos los depósitos de grasas. Además, se ha visto que si se les suministra una dieta rica en grasas la enfermedad de alguna manera se ralentiza y empieza a progresar más lentamente.
Esto nos llamó bastante la atención y observamos que sus neuronas sufren un cambio metabólico, es decir, en lugar de alimentarse de azúcar, que es el nutriente más común del sistema nervioso, empiezan a comer grasas. En este proyecto queremos demostrar que ese fallo metabólico es el evento molecular que está detrás de los síntomas.
Es decir, comer grasas en lugar de azúcar perjudica a las neuronas…
Claro. Imagínate que tienes hambre y puedes elegir entre comer una ensalada o tres donuts; en ambos casos se te va a pasar el hambre, pero las consecuencias no son las mismas. Para las neuronas es exactamente lo mismo: pueden comer grasas y subsistir durante un tiempo, pero al final esa dieta acabará por dañar enormemente a las neuronas más activas, que son las motoras, hasta que estas dejan de funcionar.
¿Dónde se localiza dentro de la célula este daño molecular?
Tiene una localización muy específica; ocurre en unas estructuras que se llaman membranas del retículo endoplasmáticos asociadas a mitocondrias o MAM. Durante mucho tiempo se ha atribuido la causa de la ELA a la mitocondria, pero en este caso el fallo mitocondrial −es decir, metabólico− no es la causa, sino una consecuencia de un defecto en las MAM.
¿El fallo metabólico de las motoneuronas ocurre mucho antes de la aparición de los síntomas?
Para que la neurona motora falle tiene que pasar mucho tiempo comiendo ácidos grasos en lugar de azúcar. En un grupo de pacientes con ELA familiar, pero sin síntomas aún, hemos observado que estas alteraciones se pueden detectar al menos entre 5 y 10 años antes de la aparición de los síntomas.
Pero, claro, los factores genéticos explican aproximadamente entre un 10 y un 15 % de los casos de ELA; tenemos que confirmar esta hipótesis en pacientes con ELA esporádico.
¿Vuestro proyecto podría llevar al desarrollo de una herramienta diagnóstica?
Sí, poder detectar ese fallo metabólico en la sangre de los pacientes años antes de la aparición de la enfermedad nos permitiría realizar diagnósticos tempranos o, por lo menos, identificar un alto riesgo de padecerla. Pero además del diagnóstico, podríamos también realizar un seguimiento de los pacientes y medir la eficacia de las distintas medicaciones que hay en el mercado.
Ahora mismo no existe ningún indicador al respecto. Cuando a un paciente se le suministra una medicación, realmente no sabemos si le beneficia o no, y no hay manera de comprobarlo más allá de los resultados de los ensayos clínicos, que son controvertidos y parciales.
¿Cómo se diagnostica la ELA en la actualidad?
Ahora mismo no se puede diagnosticar en etapas tempranas. Si llega una persona a consulta con una serie de problemas de movilidad, el médico lo único que puede hacer es descartar que se trate de otras enfermedades. Para ello, tiene que observar la evolución del paciente a lo largo del tiempo de acuerdo con unos criterios clínicos de detección.
Así, en un periodo que suele ser aproximadamente de un año, el paciente puede o bien mantenerse estable o bien progresar hacia síntomas mucho más serios, como el fallo respiratorio, la disfagia, etcétera. Si ya es muy doloroso recibir la noticia de que podría tratarse de ELA, imagínate tener que esperar un año para saber si realmente es así o no.
Al final se trata de hacer llegar los avances lo antes posible a los pacientes…
Uno de los problemas en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas es la desconexión entre el laboratorio y la clínica. En los laboratorios utilizamos modelos celulares y animales, pero si nos centramos demasiado en la parte molecular, muchas veces nos olvidamos de los pacientes y de que las rutas que estamos estudiando podrían ser problemas alternativos y no la verdadera causa de la enfermedad.
Para estudiar las enfermedades neurodegenerativas hay que buscar la colaboración de los clínicos. Son patologías muy complejas y si algún día llegáramos a alguna conclusión será gracias al esfuerzo de muchas instituciones y muchos laboratorios. Hace falta crear consorcios de investigadores, como el UK Dementia Research Institute de Reino Unido.
Y eso es lo que habéis hecho en este proyecto, ¿verdad?
Sí, participamos tres entidades y varios colaboradores. Utilizando tanto modelos animales como células humanas y muestras de sangre de pacientes con ELA, nuestro objetivo es establecer la causa principal y temprana de la enfermedad y desarrollar biomarcadores que detecten este fallo. Si lo conseguimos será un avance enorme.
Contenido realizado dentro del Programa de Ayudas CSIC – Fundación BBVA de Comunicación Científica, Convocatoria 2022