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Descifrado el mecanismo de acción antitumoral de un fármaco contra la diabetes

Dos estudios del ICO-IdIBGi desvelan nuevas claves moleculares que explican como la metformina, un compuesto para la diabetes tipo II, reduce el riesgo de sufrir ciertos tipos de tumores de mama. El mecanismo de acción descubierto podría ser muy beneficioso en otros tejidos, como el cardiaco. Los estudios refuerzan una hipótesis innovadora sobre el origen y el desarrollo de algunos tumores: la causa serían alteraciones del metabolismo de les células, similares a las que se producen en enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes.

Imagen: ICO.

Dos estudios elaborados por científicos del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Girona y el Instituto de Investigación Biomédica de Girona Dr. Josep Trueta (IdIBGi) han desvelado nuevas claves moleculares que hacen que la metformina, uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo II, tenga un efecto anticancerígeno exclusivamente en los tumores de mama que presentan dos marcas específicas: la proteína p70S6K1 y el oncogén HER2.

Los estudios, realizados en cultivos de células tumorales, se han publicado simultáneamente en las revistas Cell Cycle y Annals of Oncology y están dirigidos por Javier Menéndez, coordinador de la Unidad de Investigación Translacional del centro que el ICO tiene en Girona, que forma parte del IdIBGi.

La investigación refuerza la hipótesis que la causa de algunos tumores son alteraciones en el metabolismo de les células, unas alteraciones parecidas a las que se producen en enfermedades como la obesidad y la diabetes. En este sentido, los fármacos contra éstas podrían ser útiles también para combatir el cáncer. De la misma forma, el mecanismo de acción descubierto podría ser muy beneficioso en otros tejidos, como el cardiaco.

La metformina, la diabetes y el cáncer

La metformina es uno de los compuestos más utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. Estudios previos han demostrado que los pacientes con diabetes tratados con este fármaco tenían un riesgo menor de sufrir un cáncer de mama.

Las evidencias experimentales en modelos animales habían sugerido que la metformina tan sólo era capaz de prevenir la aparición de cierto tipo de tumores: los que presentan la sobreexpresión de un oncogén, el HER2.

Sin embargo, trabajos muy recientes, realizados en células tumorales en cultivo, han indicado que el mecanismo antitumoral de la metformina se relaciona con su capacidad para inhibir globalmente el proceso de translación, es decir, el proceso por el que se realiza la síntesis de las proteínas a partir de los mensajeros genéticos.

Cómo se explica que la inhibición “inespecífica” de la síntesis de proteínas pueda prevenir la aparición de un subtipo tan “específico” de cáncer?

La proteína p70S6K1, la clave molecular

Los dos nuevos estudios del ICO-IdIBGi, cuyo primer autor es Alejandro Vázquez-Martin, proporcionan la clave molecular a estos resultados aparentemente contradictorios.

Los investigadores han descubierto que la metformina es capaz de inducir un estado de crisis energética en las células tumorales. Al mimetizar una situación de escasez de recursos, las células tumorales activan una cascada de señales destinada al ahorro de energía. Esta estrategia de supervivencia acaba finalmente produciendo la muerte de ciertos tipos de células malignas.

Los investigadores han hallado que, como respuesta a este “bloqueo energético” impuesto por la metformina, las células tumorales inhiben completamente la actividad de la proteína p70S6K1, el punto de regulación clave del proceso de translación.

Sorprendentemente, la inhibición de p70S6K1 inducida por la metformina no afecta a todos los mensajeros genéticos por igual, sino que lo hace principalmente en un subgrupo entre los que se encuentra el manual de instrucciones para la síntesis de la oncoproteína HER2. Los niveles de inhibición (casi del 100%) que la metformina produce sobre la proteína p70S6K1 explicaría porqué las células de cáncer de mama HER2-positivas, donde se presenta un elevadísimo número de copias del mensajero HER2, son especialmente sensibles a un mecanismo de acción tan general como en principio sería la inhibición de la síntesis de proteínas.

Más allá de las células tumorales

Las implicaciones clínicas de estos resultados son bastante numerosas y podrían ir más allá del ámbito de la oncología. El mecanismo de acción descubierto podría ser muy beneficioso en otros tejidos que dependen de la proteína HER2, como por ejemplo el tejido cardiaco. Mientras que la respuesta molecular inducida por la crisis energética parece conducir a la muerte de las células tumorales, la misma respuesta metabólica aumenta significativamente la supervivencia de los cardiomiocitos del corazón. Así pues, la aplicación de metformina durante el tratamiento de pacientes con tumores de mama HER2-positivos podría reducir los problemas de cardiotoxicidad que se han observado asociados con el uso clínico de ciertos fármacos anti-HER2.

Por otro lado, otros trabajos de investigación han demostrado que las células del cáncer de mama HER2-positivas expuestas durante largos períodos de tiempo a fármacos anti-HER2 se vuelven resistentes a estos tratamientos, ya que hiperactivan la proteína p70S6K1. Los investigadores del ICO-IdIBGi demuestran ahora que la metformina, como bloquea específicamente la diana p70S6K1, es capaz de prevenir y revertir la adquisición de estas resistencias.

Finalmente, los estudios también demuestran que la inhibición de la proteína p70S6K1 se debe, en parte, a una actividad antioxidante de la metformina. Estos resultados sugieren que la proteína p70S6K1 es la diana molecular común que subyace no sólo en los efectos antitumorales, sino también en los efectos antienvejecimiento de la metformina que se han observado en otros estudios.

Las investigaciones han sido posibles gracias al proyecto de investigación Ausonia- Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) concedido a Javier A. Menéndez.

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Referencias bibliográficas:

Alejandro Vázquez-Martin, Cristina Oliveras-Ferraros, Javier A. Menendez, "The antidiabetic drug meformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells", Cell Cycle 8(1): 88-96, 2009.

Alejandro Vazquez-Martin, Cristina Oliveras-Ferraros, Sonia del Barco, Begoña Martin-Castillo, and J. A. Menendez, "The antidiabetic drug metformin: a pharmaceutical AMPK activator to overcome breast cancer resistance to HER2 inhibitors while decreasing risk of cardiomyopathy", Annals of Oncology, Advance Access published on January 19, 2009. doi:10.1093/annonc/mdn758.

Fuente: ICO
Derechos: Creative Commons
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