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Después de años de trabajo en el laboratorio, un equipo investigador de EE UU ha revelado el proceso por el que una bacteria de las profundidades oceánicas se transforma en un eficaz tratamiento anticanceroso. El fármaco está ya en fase III de ensayos con pacientes.
La molécula salinosporamida A —también llamada Marizomb— está en fase III de ensayos clínicos para tratar el glioblastoma, un agresivo cáncer cerebral, en hospitales de todo el mundo. Este fármaco fue desarrollado por investigadores del Instituto Scripps de Oceanografía de la UC San Diego (EE UU), a partir de un microorganismo marino.
Ahora, un equipo de esta misma institución ha descifrado, por primera vez, el proceso enzimático que activa esta molécula. En el trabajo se describe cómo una enzima llamada SalC ensambla lo que los investigadores denominan la ‘ojiva’ anticancerígena de la salinosporamida A. El estudio se ha publicado en Nature Chemical Biology
“Nuestro estudio resuelve un enigma de casi 20 años sobre cómo esta bacteria marina fabrica la ojiva, que es exclusiva de la molécula de salinosporamida, y abre la puerta a la futura biotecnología para fabricar nuevos agentes anticancerígenos”, dice Katherine Bauman, autora principal de estudio.
Por su parte, Bradley Moore, coautor y asesor de Bauman, destaca que “el hecho de que ahora se conozca este mecanismo podría servir en el futuro para utilizar las enzimas en la producción de otros tipos de salinosporamidas capaces de atacar no solo el cáncer, sino también enfermedades del sistema inmunitario e infecciones causadas por parásitos”.
La salisporamida tiene una larga historia en Scripps y la UC San Diego. El microbiólogo Paul Jensen y el químico marino Bill Fenical, de Scripps, descubrieron tanto la salinosporamida A como el organismo marino que produce la molécula, tras recoger el microbio de los sedimentos del océano Atlántico tropical en 1990. Algunos de los ensayos clínicos realizados a lo largo del desarrollo del fármaco tuvieron lugar en el Cancer Center de la UC San Diego Health.
Para Bauman, una de las grandes incógnitas por resolver era saber cuántas enzimas eran responsables de plegar la molécula en su forma activa. “Yo hubiera apostado por varias enzimas implicadas. Al final, fue solo SalC, lo cual es sorprendente”, añade.
Cultivos para producir salinosporamida A, un potente anticancerígeno actualmente en ensayos clínicos para tratar el glioblastoma. / Erik Jepsen/ UC San Diego
Moore indica que “la molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma”. El experto detalla que su estructura comienza como una molécula lineal que se pliega en una forma circular más compleja.
La molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma
"Nosotros como químicos no podemos hacerlo, pero la naturaleza ha fabricado esta molécula con una sola enzima, lo cual es sencillamente maravilloso”, apunta Moore.
La enzima implicada es común en la biología, ya que participa en la producción de ácidos grasos en los humanos y de antibióticos como la eritromicina en los microbios.
El equipo logró determinar la estructura molecular de SalC. Para ello, utilizó el Advanced Light Source, un potente acelerador de partículas que genera luz de rayos X, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.
La bacteria marina implicada, llamada Salinispora tropica, fabrica salinosporamida para evitar ser devorada por sus depredadores. Pero los investigadores descubrieron que la salinosporamida A también puede tratar el cáncer.
Previamente, se habían aislado otras salinosporamidas, pero la salinosporamida A tiene características de las que carecen las demás, incluida una actividad biológica que la hace dañina para las células cancerosas, concluyen los autores.
Referencia:
K. Bauman, Bradley Moore et al "Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”. Nature Chemical Biology (marzo, 2022)
Los resultados proporcionan una información crucial para el desarrollo de vacunas y tratamientos, ya que ayuda a identificar posibles proteínas útiles para el control de las enfermedades infecciosas.
Este experto en mecánica celular acabó trabajando en este campo casi por casualidad. Ahora, es uno de los científicos más reconocidos en este ámbito. Pere Roca-Cusachs ha recibido una ayuda Avanced Grant del Consejo Europeo de Investigación para encontrar terapias y métodos de diagnóstico frente a distintos tipos de cáncer y enfermedades como la fibrosis, basadas en los últimos hallazgos de su laboratorio.
