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Día Mundial de las enfermedades raras

Nuevas pistas para reparar el ADN dañado en la anemia de Fanconi

Un estudio liderado por el investigador español Pablo Alcón ha revelado cómo funciona el mecanismo molecular encargado de eliminar las lesiones en el ADN, que no funciona correctamente en los afectados por la anemia de Fanconi, una enfermedad rara hereditaria que provoca el desarrollo de cánceres, sobre todo leucemia, y fallos en la médula ósea.

Estructuras de complejo D2I abierto (izquierda) y pinzado (derecha). / Phospho Biomedical Animation

El ADN contiene las instrucciones que las células necesitan para crecer, desarrollarse, dividirse e incluso morir. Esta información es frágil y puede ser dañada por agentes como la luz del sol, el alcohol y el tabaco. Las lesiones son normalmente reversibles, ya que nuestras células son capaces de reparar el ADN a través de intrincados mecanismos. Pero, si no se arreglan correctamente, puede causar múltiples enfermedades, incluido el cáncer

Esto es lo que les ocurre, por ejemplo, a los pacientes que sufren anemia de Fanconi (FA), una enfermedad rara hereditaria causada por mutaciones que impiden la reparación eficiente de un daño en el ADN conocido como entrecruzamiento de cadenas (ICL, por sus siglas en inglés).

Este fallo se produce cuando las dos cadenas del ADN quedan pegadas la una a la otra, lo cual impide que puedan ser leídas y copiadas. Las consecuencias de este error desembocan en graves defectos de desarrollo, insuficiencia de la médula ósea y predisposición al cáncer.

Han observado por primera vez cómo actúan las proteínas que arreglan las lesiones en el ADN en los afectados por la anemia de Fanconi

Ahora, un nuevo estudio liderado por el investigador extremeño Pablo Alcón, que trabaja en el MRC Laboratory of Molecular Biology, en la Universidad de Cambridge, ha descrito el mecanismo molecular encargado de reparar el ADN dañado que no funciona correctamente en los afectados por la anemia de Fanconi. Los resultados se han publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

Según explica este doctor en Biología Molecular a SINC, para lograrlo han empleado un criomicroscopio electrónico de última generación que “ha permitido observar por primera vez el funcionamiento de las proteínas que arreglan estas lesiones en el ADN”.

Los pacientes con anemia de Fanconi “tienen mutaciones en estas proteínas, por lo que son incapaces de reparar sus daños en el ADN. Estas lesiones acaban desembocando en enfermedades como el cáncer, sobre todo leucemias”, añade.

Pablo Alcón y Tamara Sijacki, una de las estudiantes del laboratorio. / MRC Laboratory of Molecular Biology

Detalle molecular de la reparación

Hasta ahora, se desconocían los detalles a nivel molecular de estos procesos de reparación. “Para entender lo que causa la enfermedad necesitamos descifrar cada uno de los movimientos que hacen las proteínas y los complejos mientras reparan el ADN a través de la a través de la vía FA –como se conoce a este mecanismo de reparación de ADN–. En este estudio hemos dado nuevas respuestas a la forma en la que funciona este mecanismo”.

“Esto es como fotografiar moléculas. Al tomar fotogramas de cada paso, podemos recrear ‘películas’ que describen los procesos”, explica Alcón

Señala que “la activación del complejo proteínico conocido como D2l es crucial para esta vía, ya que desencadena la escisión del ADN dañado y su posterior reparación. La activación ocurre cuando se añade una molécula de ubiquitina –una etiqueta molecular– al complejo D2I, pero se desconocía el mecanismo exacto de este proceso”.

“Gracias a la criomicroscopía electrónica, hemos visualizado el complejo D2l en diferentes conformaciones. Esto es como fotografiar moléculas. Al tomar fotogramas de los diferentes pasos, podemos enlazarlos y recrear ‘películas’ que describen estos procesos”, explica.

Así, han visto cómo “el D2I abraza al ADN cerrándose fuertemente como una tenaza”. Este movimiento permite que la ubiquitina pueda unirse al complejo y señalizar el lugar en el que el ADN está dañado. La señal es reconocida por otras proteínas que cortan el ADN para reemplazarlo por una copia sana. ”Este proceso no funciona en los pacientes de anemia de Fanconi por las mutaciones que tienen sus proteínas”, reitera.

La clave “es que hasta ahora no se sabía muy bien qué hacia este complejo D2I. Nuestro trabajo muestra cómo señala el sitio de ADN dañado, cerrándose sobre el ADN y sellando esta tenaza con la ayuda de ubiquitina”.

Ciencia básica contra la enfermedad

“La comunidad científica está recibiendo con enorme entusiasmo nuestros hallazgos”, dice el extremeño

El equipo del MRC Laboratory of Molecular Biology, en el que investiga Alcón desde hace dos años, lleva más de una década tratando de desentrañar los mecanismos moleculares de la anemia de Fanconi. Al frente del equipo está la prestigiosa bióloga británica canadiense Lori Passmore, que ha explicado en un hilo de Twitter los aspectos más destacados del nuevo estudio.

Pablo Alcón añade que con este trabajo y con uno previo, publicado en noviembre en Nature –en el que también participó–, su grupo ha logrado grandes avances, ya que ha obtenido detalles estructurales de los procesos que causan esta enfermedad.

“Esto nos permite entender mejor qué falla en las células de los pacientes de anemia de Fanconi. La comunidad científica está recibiendo con enorme entusiasmo nuestros hallazgos”, destaca.

El investigador dice que, aunque lo que hacen en su laboratorio es investigación básica,  “conocer las causas moleculares de las enfermedades es el primer paso para evitarlas, diagnosticarlas y tratarlas en el futuro”.

Aplicación en otras dolencias   

El descubrimiento de los detalles del mecanismo de reparación del ADN a nivel molecular es fundamental para entender por qué falla en la anemia de Fanconi y en otras enfermedades, dice el biólogo Pablo Alcón. “Un aspecto clave adicional de nuestra investigación es que la vía FA es muy importante en cáncer, destaca.

En este sentido, indica que “algunos tratamientos de quimioterapia se basan en generar a propósito entrecruzamientos de cadenas de ADN (ICL) en las células cancerígenas, para así destruirlas, ya que estas tienen la misma incapacidad de reparar los ICL que los pacientes de anemia de Fanconi”.

Por lo tanto –señala– entender la reparación de este daño es importante no solo para comprender el mecanismo molecular de esta enfermedad rara, sino también la reparación del ADN después de la quimioterapia”.

Referencia bibliográfica:

Alcón, P., Shakeel, S., Chen, ZA., Rappsilber, J., Patel, KJ. y Passmore “FANCD2–FANCI is a clamp stabilized on DNA by monoubiquitination of FANCD2 during DNA repair”.  Nature Structural and Molecular Biology DOI: 10.1038/s41594-020-0380-1

Fuente:
SINC
Derechos: Creative Commons.
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